《MEDIATORS OF INFLAMMATION》：Cuproptosis at the Crossroads of Tumor Microenvironment Inflammation and Metabolic Rewiring Mechanisms and Therapeutic Opportunities
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这篇综述系统阐述了新发现的程序性细胞死亡形式——铜死亡（cuproptosis）。文章聚焦于肿瘤微环境（TME）中慢性炎症、代谢重编程与铜稳态紊乱三者如何相互作用，共同构成“铜成瘾”的恶性循环，并详细解析了铜死亡如何通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）重塑免疫抑制性TME，为“冷肿瘤”免疫治疗提供新思路。最后，文章探讨了靶向铜死亡（如铜离子载体、螯合剂及智能纳米药物）的多种治疗策略及其临床转化前景。
1. 引言：肿瘤微环境、炎症与新型细胞死亡
肿瘤微环境是一个包含癌细胞、免疫细胞、基质细胞和细胞外基质的复杂生态系统，其慢性炎症状态是癌症的重要特征。在此背景下，程序性细胞死亡的特定形式不仅能清除癌细胞，更能深刻影响TME的免疫景观。不同于免疫沉默的凋亡，一些细胞死亡途径，如焦亡和坏死性凋亡，具有免疫原性，可释放损伤相关分子模式，激活抗肿瘤免疫。铜死亡是于2022年被正式命名的新型程序性细胞死亡，其由过量细胞内铜离子触发，并特异性地靶向三羧酸循环中的脂酰化蛋白，从而在代谢、金属稳态与免疫炎症的交叉点上占据了独特位置。
2. 铜死亡的分子机制与调控
铜死亡的核心通路始于铜离子通过转运蛋白CTR1进入细胞。在肿瘤微环境的慢性炎症和缺氧信号驱动下，促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β）和缺氧诱导因子-1α可通过激活NF-κB等通路，上调CTR1表达，促进肿瘤细胞的铜摄取，形成“铜成瘾”。
2+) enter the cell via the CTR1 transporter and are reduced to Cu+by FDX1 in the mitochondria. Cu+then directly binds to lipoylated DLAT, a key protein in the TCA cycle. This binding causes the oligomerization and aggregation of DLAT, which subsequently causes loss of Fe–S cluster proteins. The outcome of the chain reaction culminates in the mitochondrial respiratory failure, the loss of the ATP, and the eventual death of cells.">
进入细胞的铜离子被转运至线粒体，在关键还原酶FDX1的作用下，二价铜离子（Cu2+）被还原为更具反应活性的一价铜离子（Cu+）。Cu+直接与TCA循环中的脂酰化蛋白（如丙酮酸脱氢酶复合体的DLAT亚基）结合，导致这些关键代谢蛋白发生不可逆的寡聚化和聚集，引发严重的蛋白毒性应激、铁硫簇蛋白降解，最终导致线粒体呼吸链崩溃和细胞死亡。细胞的铜死亡敏感性高度依赖于其代谢状态：依赖氧化磷酸化和活跃TCA循环的细胞更为敏感，而代谢转向糖酵解（瓦博格效应）的细胞则具有内在抵抗性。
3. 铜稳态失衡、慢性炎症与肿瘤微环境的双向对话
在肿瘤微环境中，铜失衡与慢性炎症形成了自我强化的恶性循环。一方面，炎症信号驱动铜在肿瘤细胞中积累，支持肿瘤生长所必需的血管生成（通过激活VEGF等通路）和细胞增殖（如激活MEK信号）。另一方面，聚集的铜离子可通过诱导肿瘤细胞发生铜死亡，释放ATP、HMGB1等DAMPs，这些信号分子可激活肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞中的NLRP3炎症小体，进一步放大炎症因子（如IL-1β）的产生，从而形成一个促炎正反馈环路。
2+) encourages angiogenesis, cell growth, and tumor expansion. The process forms a positive feedback mechanism that maintains and reinforces the malignancy of the cancer cells.">
与此同时，肿瘤细胞也发展出多种适应性抵抗机制以逃逸铜死亡，如下调铜转运蛋白CTR1、上调铜外排泵ATP7A/B、下调FDX1表达，或通过代谢重组转向糖酵解以降低对TCA循环的依赖。
4. 铜死亡与肿瘤微环境免疫景观的重塑
铜死亡具有显著的免疫原性潜力，这为改造“冷肿瘤”提供了新策略。铜死亡细胞可暴露或释放一系列DAMPs，包括：暴露于细胞表面的钙网蛋白，作为“吃我”信号促进树突状细胞的吞噬；主动分泌的ATP，作为“找我”信号激活树突状细胞；被动释放的HMGB1，作为危险信号促进免疫细胞成熟。此外，线粒体应激导致的mtDNA泄漏可激活cGAS-STING通路，诱导I型干扰素产生。这些信号协同作用，可促进树突状细胞成熟、抗原提呈，并最终激活肿瘤特异性CD8+T细胞，将免疫抑制的“冷”TME逆转为免疫活跃的“热”TME。
8+ T lymphocytes. This transforms the tumor into a “hot” state rather than a “cold” state. Alternatively, the immunosuppressive TME has the ability to alter the concentrations of key mediators such as FDX1, LIAS, and GSH to predispose or anti-dispose tumor cells to experience cuproptosis.">
有趣的是，TME中不同免疫细胞亚群因其代谢特征不同，可能对铜死亡具有差异性敏感性。例如，依赖氧化磷酸化的免疫抑制性细胞（如调节性T细胞、M2型肿瘤相关巨噬细胞）理论上对铜死亡更敏感，而主要依靠糖酵解的效应T细胞和自然杀伤细胞则可能抵抗性较强，这为选择性清除免疫抑制细胞提供了潜在治疗窗口。
5. 靶向铜死亡：重塑肿瘤炎症微环境的新治疗范式
基于上述机制，靶向铜死亡的治疗策略主要分为三大方向：
第一，直接诱导铜死亡以激活“冷肿瘤”。使用铜离子载体（如伊莱司莫）可高效将铜送入肿瘤细胞线粒体，触发铜死亡及免疫原性细胞死亡，释放的肿瘤抗原和DAMPs可充当“原位疫苗”，与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）联用，可产生协同抗肿瘤效应。
第二，使用铜螯合剂调节TME炎症。铜螯合剂（如四硫钼酸铵、曲恩汀）可通过降低TME中铜离子生物利用度，来“饿死”铜成瘾的肿瘤，抑制铜依赖的血管生成和免疫抑制细胞功能，从而正常化TME，为其他疗法创造有利条件。
第三，利用智能纳米医学实现精准免疫代谢调控。通过设计肿瘤微环境响应型纳米载体（如pH敏感、ROS敏感），可实现铜离子或铜离子载体的肿瘤靶向递送和控释，在诱导铜死亡的同时，共递送免疫调节剂，在时空上协同增强抗肿瘤免疫应答。
+), high amounts of ROS, and/or enzymes that are peculiar to tumors. These triggers cause the nanocarrier to break down, which releases copper ions (Cu2+) inside the cell. (C) Intracellular induction of cuproptosis and immunogenic cell death. The copper ions that are released build up in the mitochondria. In this case, FDX1 helps Cu2+change into the more hazardous Cu+, which subsequently binds to lipoylated proteins like DLAT. This binding causes these proteins to stick together, which leads to proteotoxic stress, problems with the mitochondria, and eventually cell death through cuproptosis. This mechanism triggers an immune response, which leads to the release of damage-associated molecular patterns (DAMPs). (D) Remodeling the TME and combination with immunotherapy. The discharged DAMPs are used as “find-me” signals, which promote the formation and recruitment of DCs. The DCs consume the dead cancer cells, digest the tumor-related antigens, and present them to CD8+T lymphocytes. This initiates a robust anti-tumor immune response that may also target other cancer cells. Nanomedicine can be used to enhance this immunological cascade further by using it with immune checkpoint inhibitors, such as anti-PD-1 antibodies. These antibodies prevent the process of fatigue in T cells and amplify the anti-tumor effect of the system as a whole.">
6. 挑战与未来展望
尽管前景广阔，铜死亡疗法的临床转化仍面临挑战，包括铜离子载体和螯合剂的系统毒性、肿瘤异质性与耐药性、纳米药物递送效率以及联合免疫疗法可能引发的免疫过度激活风险等。未来研究需借助单细胞多组学、空间转录组学等先进技术，在更贴近生理的模型中阐明铜死亡的免疫原性全貌，开发高选择性、低毒性的调控剂，并探索其与放疗、癌症疫苗等疗法的协同作用。解答这些关键科学问题，将推动铜死亡从基础研究走向临床，最终为癌症患者带来新的治疗希望。
