《Nature Medicine》：Blood phosphorylated tau elevation as a biomarker in immunoglobulin light chain and transthyretin amyloidosis
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本研究发现，血液磷酸化tau蛋白（p-tau）水平的升高并非阿尔茨海默病的特异性标志，在系统性淀粉样变（ATTR和AL）患者中同样显著升高，且与多发性神经病变（PNP）密切相关。这为系统性淀粉样变的无创诊断，以及鉴别淀粉样变相关PNP与其他病因PNP提供了潜在的血液生物标志物。
在生命科学的广阔领域中，淀粉样变性是一类令人困扰的疾病，其核心是特定蛋白质的错误折叠，形成淀粉样纤维并沉积在身体的不同器官，破坏其正常功能。这其中，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最为人熟知的脑部淀粉样变，而系统性淀粉样变，如免疫球蛋白轻链淀粉样变（AL）和转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR），则广泛影响心脏、肾脏、神经等外周器官，常伴随进行性多发性神经病变，严重影响患者生活质量与生存。长期以来，血液中磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau, p-tau），特别是p-tau181和p-tau217，已被公认为反映大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、诊断阿尔茨海默病的核心生物标志物，其水平甚至在临床症状出现前十余年就已升高。但一个引人深思的问题是：p-tau的升高，仅仅是大脑Aβ沉积的“专利”吗？还是说，它可能是神经（或其他表达tau的细胞）对“淀粉样蛋白沉积”这一事件更为普遍的一种应激反应？
如果后一种猜想成立，那么在其他器官发生淀粉样沉积的疾病中，血液p-tau水平是否也会发生变化？这成为了一个极具吸引力的科学问题。与此同时，AL和ATTR这两种最常见系统性淀粉样变的临床诊断面临着现实挑战：确诊往往依赖于有创的组织活检或放射性核素扫描，亟需开发可靠、无创的血液生物标志物来辅助诊断、疾病分期和疗效监测。基于上述背景，一项旨在探索p-tau在系统性淀粉样变中诊断价值的研究应运而生。研究人员假设，血液p-tau水平在AL和ATTR患者中也会升高，并可能成为一种新型的诊断工具。这项重要的研究成果最终发表在国际顶尖医学期刊《自然·医学》（Nature Medicine）上。
为了验证这一假说，研究团队系统性地开展了一项多中心队列研究。他们从意大利帕维亚、德国海德堡、荷兰格罗宁根和德国图宾根四个医学中心收集了总计280份血清样本，涵盖了AL淀粉样变、野生型及遗传型ATTR淀粉样变、非淀粉样变引起的多发性神经病变（PNP-other）患者以及健康对照（CTRL）个体。研究采用的关键实验技术是单分子阵列（Simoa）超灵敏数字免疫分析技术，用于精确测量血清中p-tau181的浓度。在拥有足够剩余样本的海德堡队列中，研究人员还额外测量了p-tau217的水平，以探究不同磷酸化位点的变化是否一致。所有统计学分析均对年龄和性别进行了校正，以确保结果的可靠性。
研究结果
血清p-tau181在AL和ATTR患者中显著升高
通过对四个独立队列的分析，研究发现，与健康对照组相比，AL和ATTR患者的血清p-tau181水平显著升高。这种升高在多个中心都得到了验证。当将各队列数据标准化后合并分析时，结论依然稳健：AL组和ATTR组的p-tau181水平显著高于对照组，而非淀粉样变引起的PNP-other组则与对照组无差异。这强烈提示p-tau181的升高与淀粉样蛋白沉积本身相关，而非单纯的神经病变。
p-tau181对淀粉样变具有良好的诊断鉴别能力
受试者工作特征曲线分析显示，血清p-tau181能够很好地区分淀粉样变患者（AL和ATTR合并）与健康对照，曲线下面积达到0.82。单独分析时，p-tau181区分AL与对照、ATTR与对照的效能也相当出色，曲线下面积分别为0.85和0.83。这表明p-tau181有潜力成为系统性淀粉样变的血液诊断生物标志物。
多发性神经病变（PNP）对p-tau水平的影响
由于PNP是AL和ATTR的常见临床表现，研究进一步分析了PNP的存在是否影响p-tau水平。结果显示，在AL患者中，无论是否伴有PNP，其p-tau181水平均高于对照组。而在ATTR患者中，p-tau181的升高仅在伴有PNP的亚组中达到统计学显著性。合并队列分析印证了这一点：AL患者的p-tau升高不依赖于PNP状态，而ATTR患者的p-tau升高则与PNP的存在相关。此外，在症状前（遗传携带者）ATTR个体中，p-tau181水平已开始升高，且其升高程度与预测的症状发生年限相关。这些发现表明，p-tau水平可能反映了疾病的活跃度或进展阶段，尤其是在ATTR中，PNP可能标志着更晚期的疾病状态。
p-tau217表现出与p-tau181相似的变化模式
在海德堡队列中，研究人员同时检测了p-tau217。尽管其绝对浓度低于p-tau181，但在AL和ATTR患者中观察到的相对升高幅度与p-tau181相似。p-tau217同样能有效区分淀粉样变患者与对照，其诊断效能与p-tau181相当。两种标志物水平之间存在强相关性，提示它们可能反映了共同的病理生理过程。
与阿尔茨海默病的比较
研究还将系统性淀粉样变患者的p-tau升高幅度与症状性阿尔茨海默病患者进行了比较。在一个小型独立队列中，阿尔茨海默病患者的血清p-tau181水平是对照组的2.4倍，这与在AL和ATTR患者（尤其是不伴PNP者）中观察到的升高幅度相似，而低于伴有PNP的淀粉样变患者。这说明系统性淀粉样变引起的p-tau升高，其幅度可能与早期阿尔茨海默病处于同一数量级。
研究结论与讨论
本研究的核心结论是：血液中磷酸化tau蛋白（p-tau181和p-tau217）水平的升高并非阿尔茨海默病所特有，在系统性淀粉样变——免疫球蛋白轻链淀粉样变和转甲状腺素蛋白淀粉样变——患者中同样存在显著且具有诊断意义的升高。这一升高在伴有周围神经病变时更为明显，但与非淀粉样变性周围神经病变无关，提示其根源在于淀粉样蛋白沉积本身。
其重要意义在于多个方面。首先，在临床诊断上，该发现为AL和ATTR这两种诊断复杂疾病的无创血液检测开辟了新途径。p-tau有潜力成为一种辅助诊断生物标志物，特别是在鉴别淀粉样变相关周围神经病变与其他病因的神经病变时，可能具有独特价值。其次，在疾病监测上，p-tau水平在症状前ATTR携带者中已开始升高并与预期发病时间相关，提示它或许能用于监测疾病前期进展或评估治疗效果。最后，在生物学认知上，这项研究强有力地支持了一个更广泛的假说：可溶性p-tau的升高，可能是神经细胞（以及可能的外周组织细胞）对“淀粉样蛋白沉积”这一事件产生的普遍性应激反应，而不依赖于沉积的淀粉样蛋白具体是Aβ、朊蛋白、ADan，还是TTR、轻链蛋白。这深化了我们对tau蛋白生物学以及不同淀粉样变疾病之间共同病理机制的理解。
当然，研究也指出了潜在的挑战与未来方向。最主要的挑战是特异性问题：系统性淀粉样变引起的p-tau升高幅度与阿尔茨海默病相似，这可能会混淆基于血液p-tau的阿尔茨海默病早期诊断。解决这一问题的关键可能在于开发能够区分不同tau蛋白异构体的检测方法。例如，外周组织主要表达高分子量的“大tau”异构体，而大脑主要表达低分子量异构体。未来，开发针对“大tau”特异性磷酸化表位的检测方法，或将p-tau与反映大脑特异损伤的生物标志物（如脑源性tau）联用，有望提高阿尔茨海默病诊断的特异性，同时使p-tau成为系统性淀粉样变更特异的标志物。
总之，这项研究打破了p-tau作为阿尔茨海默病专属标志物的传统认知，将其应用范围拓展至系统性淀粉样变性领域。它不仅为这些严重疾病的临床管理提供了新的潜在工具，也为我们理解淀粉样蛋白沉积与tau蛋白磷酸化之间的 fundamental 生物学联系提供了重要证据。
