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劳力性热射病(EHS)致残致死率高，性别差异明显，其脑损伤机制亟待阐明。本研究聚焦G蛋白偶联雌激素受体(GPER)的非基因组通路，探究其激动剂G1对EHS小鼠海马神经元内质网应激(ER Stress)及凋亡的保护作用。结果表明，G1可下调CHOP、GRP78、caspase-12等关键蛋白，显著抑制神经元凋亡，改善小鼠生存与认知。该研究为EHS相关脑损伤提供了新的潜在治疗靶点。
在炎炎夏日，高强度运动或体力劳动后，一种名为劳力性热射病(Exertional Heat Stroke, EHS)的急症可能悄然而至。它不仅仅是“中暑”那么简单，而是以核心体温急剧升高（通常>40°C）和中枢神经系统功能障碍（如谵妄、惊厥、昏迷）为特征的致命性急症。即便幸存，EHS也可能留下严重的神经后遗症，导致高死亡率和高致残率，构成严峻的公共健康挑战。有趣的是，流行病学数据显示EHS的发病率存在明显的性别差异，这提示性激素，特别是雌激素，可能在疾病进程中扮演着某种保护角色。雌激素的传统作用主要通过核内雌激素受体(Estrogen Receptor, ER)的基因组通路介导，起效较慢。近年来，一种新型的G蛋白偶联雌激素受体(G Protein-coupled Estrogen Receptor, GPER)逐渐走入科学家的视野。它能介导雌激素快速的非基因组效应，并在心血管疾病、神经系统损伤等多种病理条件下展现出强大的保护作用。那么，这个神秘的GPER及其特异性激动剂G1，能否成为对抗EHS相关脑损伤的一把新钥匙？这正是本研究试图回答的核心问题。
本研究的核心是探究GPER激动剂G1在EHS所致脑损伤中的保护作用及机制。研究人员构建了EHS小鼠模型，并设置了相应的对照组。干预组小鼠在造模后接受了G1处理，而为了验证GPER的特异性作用，还设置了联合使用GPER阻断剂G15的组别。研究的主要技术方法包括：1）利用动物模型模拟EHS病理过程；2）通过转录组测序(Transcriptome sequencing)技术，在损伤后24小时对小鼠海马组织进行全基因表达谱分析，以发现差异表达的基因和潜在的关键通路；3）应用蛋白质印迹法(Western blot)等技术检测内质网应激相关蛋白（如CHOP、GRP78、caspase-12）的表达水平，以验证分子机制；5）采用TUNEL染色等方法评估海马区神经元凋亡情况；6）通过行为学测试（如Morris水迷宫）评估小鼠的认知功能，并结合生存率统计综合评判G1的治疗效果。
研究结果
转录组测序揭示EHS后海马内质网应激通路激活
为了从全局视角理解EHS对大脑的影响，研究人员在损伤后24小时对小鼠海马组织进行了转录组测序分析。结果发现，与对照组相比，EHS小鼠的海马组织呈现出独特的基因表达谱。其中，与内质网应激(Endoplasmic Reticulum Stress, ER Stress)相关的多个基因表达显著上调。这提示，EHS导致的脑损伤可能与细胞内质网这一重要细胞器的功能紊乱密切相关，为后续的机制研究指明了方向。
GPER激动剂G1抑制EHS诱导的内质网应激
基于测序线索，研究深入探究了内质网应激的具体指标。蛋白质水平检测证实，EHS模型小鼠海马组织中，内质网应激的关键标志蛋白葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、C/EBP同源蛋白(CHOP)以及内质网特异性凋亡启动因子caspase-12的表达均显著升高。然而，给予GPER特异性激动剂G1治疗后，这些蛋白的表达水平被有效逆转，显著降低。这一结果直接表明，G1能够通过激活GPER，有效缓解EHS所触发的大脑内质网应激反应。
G1通过减轻内质网应激来抑制神经元凋亡
内质网应激的持续激活是诱导细胞凋亡的重要途径。研究进一步发现，EHS导致了小鼠海马区神经元凋亡数量的急剧增加。而G1治疗则显著减少了TUNEL阳性的凋亡神经元。更重要的是，当同时使用GPER特异性阻断剂G15时，G1所展现出的减少CHOP、GRP78、caspase-12表达以及抑制神经元凋亡的这些有益效应均被削弱或取消。这清晰地证明了G1的神经保护作用是通过特异性激活GPER受体来实现的，并且其作用链条是：激活GPER → 抑制内质网应激 → 减少神经元凋亡。
G1改善EHS小鼠的生存率和认知功能
研究的最终目的是评估功能学改善。在动物生存实验中，EHS导致了较高的死亡率，而G1治疗显著提高了小鼠的存活率。在认知功能方面，通过水迷宫等行为学测试评估发现，EHS损伤严重损害了小鼠的空间学习与记忆能力。令人鼓舞的是，G1治疗有效地改善了这些认知缺陷，帮助小鼠的大脑功能得到了相当程度的恢复。同样，这些功能上的改善也能被G15所阻断，再次巩固了GPER在该保护通路中的核心地位。
结论与意义
本研究系统阐明了G蛋白偶联雌激素受体(GPER)在劳力性热射病(EHS)相关脑损伤中的保护作用与机制。核心结论是：GPER的特异性激动剂G1，能够通过激活GPER，显著抑制EHS后海马神经元内质网应激(ER Stress)的关键信号分子（如CHOP、GRP78、caspase-12）的表达，从而有效减轻由内质网应激所驱动的神经元凋亡，最终提升EHS小鼠的生存率并改善其认知功能障碍。该研究首次将GPER的非基因组快速保护机制与EHS脑损伤联系起来，不仅深化了对EHS神经病理机制的理解——即内质网应激是其中关键一环，更重要的是，它明确指出了GPER是一个极具潜力的治疗新靶点。这为未来开发针对EHS乃至其他类型热射病所致神经后遗症的靶向药物（例如基于G1结构的药物研发）提供了全新的理论依据和实验基础，具有重要的转化医学价值。本研究发表于《Scientific Reports》期刊。
