Cell：覆盖近百万细胞，大规模分析揭示衰老大脑的表观遗传变化

神经退行性疾病影响着全球超过5700万人。尽管科学家们知道衰老是神经退行性疾病的主要风险因素，但这背后的完整机制仍不清楚。

表观遗传变化是衰老产生的影响之一，其中甲基化改变与神经功能、行为和疾病密切相关。索尔克生物学研究所等机构的研究人员近日创建了迄今最全面的衰老小鼠大脑表观遗传变化单细胞图谱，揭示了DNA甲基化、基因组结构和基因活性在不同脑区中的变化。

这份图谱涵盖了八个脑区和36种不同的脑细胞类型，对超过20万个单细胞进行了甲基化和染色质构象分析，并利用空间转录组学技术捕获了近90万个细胞。

研究成果于3月11日发表在《Cell》杂志上，揭示了不同年龄组之间明显的表观遗传差异，并助力研究人员开发出预测年龄相关基因表达变化的新型深度学习模型。

共同通讯作者、索尔克研究所遗传学教授Joseph Ecker博士表示：“通过绘制动物衰老过程中不同脑细胞类型的表观基因组变化图谱，我们现在建立了一个框架，可以理解衰老如何在分子水平上重塑大脑。这一资源将有助于研究人员发现神经退行性疾病背后的机制。”

衰老伴随着四大分子特征：慢性炎症、线粒体功能障碍、基因组不稳定性和表观遗传改变。近期的研究表明，表观基因组是生理性衰老的主要驱动因素。

对脑细胞进行批量分析会丢失细胞类型特异性，因此单细胞分析成为一种强大的工具。为此，研究人员着手创建了目前最全面的单细胞多组学脑成像数据集。

除了甲基化之外，他们还研究了另一种基因组调控机制——染色质构象（即基因组的三维结构）。他们还利用前沿的空间转录组学技术绘制了基因表达图谱，同时保留了脑组织样本的空间背景。

“这项工作的创新性首先体现在空间维度上，”第一作者Qiurui Zeng解释说。"空间分辨率揭示了哪些区域和局部微环境最容易受衰老影响，不同脑区的细胞组成如何随时间变化，以及相邻细胞如何影响彼此的衰老轨迹。"

利用衰老小鼠模型，研究团队收集了132,551个脑细胞的甲基化数据，以及72,666个脑细胞的甲基化-染色质构象联合数据，共覆盖36种主要细胞类型。

甲基化数据表明，与年龄相关的甲基化变化在非神经元细胞中更为显著。研究人员发现，随着细胞衰老，转座元件（跳跃基因）会失去DNA甲基化，表明通常沉默的基因组元件在衰老大脑中变得更活跃。

跳跃基因约占人类基因组的一半，其表达可能导致功能障碍和年龄相关性衰退。这一发现印证了表观遗传变化可能参与衰老相关细胞功能障碍的假说。

染色质构象数据揭示了衰老过程中的进一步变化。研究人员成功鉴定出大脑衰老的新型标志物：拓扑关联结构域（TAD）边界强度随年龄而增强，以及CTCF（CCCTC结合因子）结合位点的可及性提高。

随后研究人员将空间转录组学数据融入分析。他们利用近90万个细胞来追踪不同脑区和细胞类型之间的衰老差异。

“相同细胞类型因位置不同而呈现差异化衰老，例如脑后部非神经元细胞的炎症反应比前部更强烈，”Zeng指出。“这些数据有力印证了同类型细胞在衰老过程中的可变性，凸显了细胞与脑区特异性在解析衰老复杂性中的关键作用。”

此外，研究人员还开发出基于多模态表观遗传特征的深度学习模型，能够可靠预测年龄相关性基因表达变化，为深入了解基因调控机制提供新见解。

“这些发现为大脑衰老的细胞、空间和调控分析提供了全面资源，并为未来构建‘虚拟’衰老模型提供了框架，” 作者在文中写道。

完整数据集已于2025年12月发布在亚马逊网络服务（AWS）和基因表达综合数据库（GEO）平台上。