Nature：老年人患上肺癌时为何更容易扩散？

哥德堡大学的研究人员发现了一种与肺癌转移和复发风险增加相关的蛋白质。这项研究成果发表在《Nature》杂志上，为精准医疗方法的开发铺平了道路，尤其适用于老年患者。

　　

肺癌主要影响老年人群。尽管如此，许多实验室研究仍依赖于使用幼年动物的实验模型。

为了更真实地反映这种疾病的情况，研究人员比较了幼年小鼠和老年小鼠的肺部肿瘤。同时，他们还分析了瑞典约一千名肺癌患者的数据。

这项研究发现，老年患者的肿瘤往往体积较小，生长速度也较慢，但疾病被发现时通常已发展到晚期，且更容易扩散到其他器官。

哥德堡大学副教授Volkan Sayin指出：“这有助于解释临床上经常观察到的一个悖论，即老年患者常被诊断出原发肿瘤体积小且生长缓慢，却已广泛转移至肺部以外的脑部、肝脏和骨骼等部位。”

研究人员揭示了衰老如何改变肺癌的生物学特性，并使肿瘤更容易扩散。他们发现了一条信号通路，其中特定的应激反应蛋白ATF4发挥着核心作用。

Sayin解释说，在正常的生理条件下，ATF4作为“整合应激反应”的枢纽，对营养匮乏、病毒颗粒或错误折叠蛋白质积累等事件做出反应，从而激活保护性和修复性反应。

“在老年患者体内，这种应激反应被肿瘤劫持，让癌细胞能够对代谢进行重编程。肿瘤本身不会快速生长，但这种代谢重编程让癌细胞能够扩散并在身体其他部位形成转移灶，”他谈道。

研究显示，老年个体（包括小鼠和人类）的肿瘤均显示出较高的ATF4水平。这种高水平还与肺部手术后复发率增加以及肺腺癌患者生存率较低相关。

共同通讯作者、哥德堡大学副教授Clotilde Wiel表示：“我们的研究结果表明，ATF4不仅参与了肺癌扩散机制，还可能成为癌症侵袭性增强的标志物。”

研究人员通过使用药物阻断ATF4或ATF4控制的特定代谢过程，成功抑制了小鼠体内肿瘤的扩散，凸显了以年龄相关信号通路为靶点来设计疗法的可能性。

此前，类似药物在人体试验中普遍失败的原因尚不明确。新研究表明，这类疗法可能需要更精准地针对特定患者群体。

“我们的研究结果表明，若能更精准地使用这些药物，例如用于肿瘤ATF4活性较高的老年患者，疗效可能会显著提升，”Wiel指出。

化疗和放疗等治疗手段主要针对快速生长的肿瘤，而这类肿瘤并非老年患者中最常见的肺癌类型。研究人员指出，当前的研究和药物开发需要更多地考虑生物学衰老因素。

“正常衰老会从根本上改变肿瘤发展的方式，显然这方面还存在巨大的知识缺口。事实上，基于年龄匹配模型的癌症研究相对较少，因为这类研究既昂贵又耗时，”Sayin总结道。