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溶酶体曾一度被认为主要负责清除细胞废物，但现在已被认为是营养感知和代谢信号传导的关键枢纽。然而，溶酶体在完整大脑中高需求神经元内的代谢作用仍然难以捉摸。
溶酶体曾一度被认为主要负责清除细胞废物，但现在已被认为是营养感知和代谢信号传导的关键枢纽。然而，溶酶体在完整大脑中高需求神经元内的代谢作用仍然难以捉摸。
在《生命代谢》杂志上发表的一项新研究中，复旦大学杨莉教授及其同事报告称，营养压力会驱动小鼠海马溶酶体积累几种三羧酸循环（TCA循环）中间体，这表明存在一种可动员的亚细胞缓冲剂，可以支持神经元代谢的恢复力。
研究团队在小鼠海马中建立了体内 AAV-LysoTag/Lyso-IP工作流程，并结合靶向代谢组学和脂质组学。他们以隔日禁食（EODF）作为间歇性能量应激模型，直接分析了免疫分离的海马溶酶体中富集的代谢物和脂质。结果表明，禁食诱导了溶酶体代谢组的广泛重塑。正如预期，与蛋白质和脂质分解增加一致的底物积累，同时溶酶体相关的脂质也发生了变化，例如双（单酰甘油）磷酸（BMP）的上调。值得注意的是，与线粒体代谢密切相关的三羧酸循环代谢物，包括苹果酸、α-酮戊二酸（α-KG）和柠檬酸，在溶酶体内显著升高（图1）。
为了探究这些代谢物的来源，作者提出了三种并非互斥的途径：（1）饥饿相关的线粒体-溶酶体相互作用期间，线粒体将这些代谢物递送至溶酶体；（2）溶酶体相关TCA酶（包括异柠檬酸脱氢酶（IDH）和延胡索酸水合酶（FH））信号支持的潜在局部相互转化；以及（3）转运蛋白介导的交换，在LAMP1?区室中检测到α-酮戊二酸载体（OGC/SLC25A11）支持这一观点。该研究强调，酶定位和抑制剂实验仅具有提示意义，未来需要进行通量和功能分析，以确定原位催化活性和因果转运机制。
这项研究重新定义了大脑中的溶酶体，使其不再仅仅是被动的降解终点，而是动态的代谢节点，可能有助于神经元应对营养物质供应的波动。除了为体内 溶酶体代谢组学提供方法学资源外，这些发现还为神经代谢适应以及溶酶体功能和代谢交叉的疾病提供了可检验的假设。
