《Nutrients》：The Impact of Diet on Long-Term Oncological Outcomes: Investigating Nutritional Mechanisms in Cancer Prevention Management and Prognosis
Shubana Hayat,
Junaid Ahmad,
Sara Naeem,
Faiza Yaseen,
Sania Aamir,
Francesca Guida,
Livio Luongo and
Sabatino Maione
编辑推荐：
这篇综述系统阐述了饮食在癌症全周期管理中的核心作用。它揭示了特定膳食模式（如植物性、地中海式饮食）如何通过调控代谢重编程、炎症/氧化应激、免疫调节及表观遗传等机制，影响癌症发生、发展与治疗反应。文章强调，基于证据的营养干预可作为一种低毒辅助策略，优化癌症预防、提升治疗耐受性并改善长期生存。
饮食对长期肿瘤学结局的影响：探讨营养机制在癌症预防、管理与预后中的作用
摘要
长期肿瘤学结局显著受膳食模式和营养状态影响。特定营养素和饮食行为可调节癌症发生、进展和治疗反应所涉及的生物学通路。理解这些营养机制对于优化癌症预防策略、提高治疗疗效和改善长期预后至关重要。饮食是可影响癌症预防、进展和生存的可调节因素。本篇综述综合了分子、临床和流行病学数据，旨在阐明饮食模式和营养素如何通过代谢重编程、炎症、氧化应激调控和表观遗传改变等核心机制，影响致癌过程、治疗耐受性及长期肿瘤学结局。
1. 引言
长期肿瘤学指病程长、可能复发或转移、需要长期管理而非彻底治愈的癌症。癌症被视为一种全身性状态，需要持续的治疗、代谢和生存护理。近年来，对癌症生物学的理解已超越遗传学和药物治疗范畴，纳入了生活方式因素，其中饮食最具影响力。饮食不仅是生存需求，更是可改变细胞代谢、氧化平衡、免疫调节乃至基因表达的主要生物学因素。大量证据表明，富含水果、蔬菜、全谷物和健康脂肪（如地中海或植物性饮食）的模式可降低乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌等长期癌症的风险。相反，大量摄入加工肉类、精制碳水化合物和饱和脂肪会通过胰岛素抵抗、慢性炎症和肠道菌群改变等途径促进癌症发展。全球癌症负担日益加重，世界卫生组织估计，约三分之一至一半的癌症源于可改变的生活方式因素，如饮食、肥胖、缺乏运动和饮酒，这凸显了将科学饮食干预纳入全球癌症控制战略的重大预防潜力。
2. 饮食与癌症预防
饮食通过影响炎症、氧化应激、代谢和免疫功能，成为影响癌症风险的主要因素。从以植物为主的传统饮食转向加工、高能量密度食品，是全球癌症病例增加的根源之一。研究表明，约33%的癌症可能通过饮食和生活方式选择得以预防。
植物性饮食（富含水果、蔬菜、全谷物、豆类和坚果）可显著降低癌症风险。这些食物富含抗氧化剂和植物化学物（如类黄酮、类胡萝卜素和多酚），能中和活性氧并保护DNA免受损伤。例如，十字花科蔬菜中的萝卜硫素和番茄中的番茄红素有助于激活内源性解毒酶并调节炎症信号通路。膳食纤维改善肠道菌群多样性，产生短链脂肪酸（如丁酸），有益于结肠和免疫系统。遵循地中海饮食（富含橄榄油、鱼类和植物性食物）的人群，其结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌的发病风险较低，这归因于该饮食模式的抗炎和抗氧化效应。
相反，过量摄入饱和脂肪、反式脂肪和精制糖会导致代谢紊乱，促进癌症发展。高饱和脂肪饮食与炎症细胞因子产生增加和氧化应激有关。而长链omega-3多不饱和脂肪酸（如EPA和DHA）具有抗炎作用，并能调节类花生酸信号通路。观察性研究表明，摄入植物和海洋来源的n-3 PUFA与乳腺癌和结直肠癌患者复发风险降低或生存结局改善相关。在分子层面，EPA和DHA可取代花生四烯酸衍生的类花生酸产生，增加特异性促消退介质，从而抑制肿瘤微环境中的慢性炎症。
高糖和高血糖指数食物会导致胰岛素和胰岛素样生长因子-1水平升高，从而促进异常细胞增殖并抑制细胞凋亡，这与结肠和胰腺等癌症的发生有关。用复杂碳水化合物和富含纤维的食物替代精制碳水化合物，有助于调节葡萄糖代谢和减少全身炎症。此外，维生素A、C、D、E等微量营养素以及硒、锌等微量元素参与维持基因组稳定性和免疫能力，可增强癌症预防效果。多酚等膳食成分（如姜黄素、白藜芦醇和绿茶多酚）参与调节与炎症、细胞生长和凋亡相关的信号通路。同时，由纤维和益生菌食物滋养的良好肠道微生物组，能够加强肠道屏障和解毒机制。
虽然植物性饮食和地中海饮食等整体膳食模式持续显示出与较低癌症风险和较好康复结局相关，但越来越多研究表明，营养的影响可能因肿瘤的分子亚型和代谢表型而异。例如，雌激素受体阳性乳腺癌可能对改善血糖控制的饮食策略更敏感，而三阴性乳腺癌因其糖酵解依赖性，使得碳水化合物限制或生酮饮食方法成为潜在的代谢辅助手段探索方向。结直肠癌中，微卫星不稳定性高亚型具有独特的免疫代谢特征，富纤维和针对微生物组的干预可能增加丁酸等短链脂肪酸的产生。这些发现凸显了将肿瘤分子和代谢特征纳入营养肿瘤学范式，朝着长期癌症治疗中精准营养方法迈进的必要性。
3. 癌症进展中的营养机制
营养是影响癌症起源、发展和治疗反应的主要环境因素之一。饮食与癌症生物学之间的关系极为复杂，涉及代谢改变、慢性炎症、氧化应激、激素调节和免疫调节等多种因素。癌细胞为支持其快速生长，会操纵营养和代谢途径，并逃避免疫清除。此外，饮食习惯影响肠道菌群，从而决定免疫功能、炎症甚至药物代谢。富含多酚、类黄酮、omega-3脂肪酸和抗氧化剂等生物活性化合物的均衡饮食已被证明具有保护作用，可改变分子信号通路、减少氧化DNA损伤并促进免疫监视。然而，过量摄入红肉和加工肉类、精制糖、酒精和反式脂肪会通过导致胰岛素抵抗、增加生长因子水平和诱导慢性炎症来加速肿瘤发生。因此，营养环境不仅影响癌症风险，还决定癌症的侵袭性和患者对治疗的反应。
3.1. 代谢重编程与饮食因素
癌细胞可进行深刻的代谢重编程以实现无限增殖和存活。这种重编程的一个主要特征是瓦博格效应，即偏好有氧糖酵解产生能量，即使在氧气充足的情况下也产生乳酸。这为它们提供了核苷酸、脂质和蛋白质合成所需的生物合成中间体，以支持肿瘤生长。
饮食对这些代谢过程有重要影响。高血糖指数食物导致持续的胰岛素和胰岛素样生长因子-1信号传导，从而激活PI3K/Akt/mTOR和RAS/MAPK等致癌通路，增加细胞增殖和存活。另一方面，低碳水化合物或生酮饮食可能限制葡萄糖可用性并降低胰岛素水平，从而抑制胶质母细胞瘤和乳腺癌等癌症的肿瘤生长。此外，氨基酸代谢同样重要。癌细胞常改变其代谢，变得依赖某些氨基酸（如谷氨酰胺和蛋氨酸）。理论上，限制这些氨基酸的饮食可能剥夺癌细胞生物合成和氧化还原平衡所需的底物。同样，脂肪酸代谢也非常重要——饱和脂肪和omega-6脂肪酸促进炎症和癌症发展，而omega-3脂肪酸则抑制炎症性类花生酸的形成并促进癌细胞凋亡。此外，维生素D、硒和锌等微量营养素影响代谢信号传导和线粒体功能。维生素D通过维生素D受体途径影响细胞周期和分化的调节，而硒化合物可增强抗氧化酶的活性，清除ROS诱导的突变。
目前，关于饮食与癌症代谢重编程关系的大量证据来自临床前研究，但临床数据开始显示出一致的转化相关性。旨在控制血糖的饮食改变可降低乳腺癌和结直肠癌患者血液中的胰岛素和IGF-1水平，从而可能影响PI3K/Akt/mTOR信号传导。胶质母细胞瘤和晚期实体瘤的生酮饮食早期试验表明此类饮食具有可行性和代谢有效性，但生存优势尚未明确证实。动物和小型临床研究表明，短期禁食和模拟禁食方案可减轻化疗毒性。针对蛋氨酸和其他氨基酸的限制策略目前正在进行小规模临床试验，已有早期代谢效应结果。然而，在制定正式的临床指南之前，仍需要具有明确肿瘤学终点的大规模随机对照试验。
3.2. 炎症、氧化应激与免疫调节
慢性炎症和氧化应激是导致癌症发生和生长的主要因素。长期炎症状态产生各种细胞因子，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6和白细胞介素-1β，进而激活核因子κB和信号转导和转录激活因子3等转录因子，导致细胞不受控制地增殖、形成新血管并对程序性细胞死亡产生抵抗。此外，炎症过程和线粒体功能障碍释放的活性氧等氧化剂会直接攻击DNA，导致链断裂、碱基修饰和基因组不稳定，这些是致癌的主要途径。
在导致炎症的各种因素中，饮食起着非常重要的作用：高脂肪、高糖和加工食品的摄入是炎症信号传导和氧化负荷的主要原因。另一方面，由具有抗氧化和抗炎特性的食物组成的饮食可以平衡炎症过程和氧化负荷。来自水果和绿茶的多酚是众所周知的抑制NF-κB激活、降低环氧合酶-2表达并最终导致肿瘤细胞凋亡的药剂。此外，维生素C和E、类胡萝卜素以及锰和硒等矿物质可作为超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的辅助因子，有效清除活性氧并维持DNA稳定性。
饮食免疫调节同样不容忽视。例如，营养不良或微量营养素缺乏会导致免疫系统减弱，从而无法提供T细胞和自然杀伤细胞通常对抗肿瘤细胞的细胞毒性活性。锌、维生素A和维生素D等营养素是免疫细胞分化和细胞因子产生过程的主要支持者。摄入益生菌和益生元可激活肠道相关淋巴组织，从而改善粘膜免疫和抗肿瘤防御。最后，omega-3脂肪酸能够减少促炎前列腺素的产生，同时也有助于巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤。
3.3. 肠道菌群与饮食相互作用
肠道菌群是一个极其复杂的数万亿微生物系统，是调节宿主代谢、免疫和癌症生物学的主要因素之一。肠道菌群本身将食物化合物转化为健康代谢物，这些代谢物可以抑制或支持癌症形成。富含纤维的均衡饮食有益于乳杆菌、双歧杆菌和普拉梭菌等有益细菌种类的生长，这些细菌是短链脂肪酸的主要生产者。其中，丁酸在结肠癌中作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，导致细胞凋亡增加和增殖降低，从而抑制结肠癌细胞。菌群组成改变会导致生态失调，可能通过产生遗传毒性代谢物、次级胆汁酸和脂多糖来导致肿瘤发生，这些物质会引起慢性炎症并损害上皮。大量摄入红肉和低纤维饮食会导致生态失调，从而增加结肠中致癌的亚硝胺和氨。然而，植物性饮食和地中海饮食不仅可以纠正失衡，还能改善粘膜免疫并减少促炎细菌种类的存在。除了肿瘤发生和进展，肠道菌群在调节癌症治疗反应方面也起着关键作用。一些细菌菌株通过释放某些代谢物刺激免疫系统，从而增强对免疫检查点抑制剂的反应，而其他菌株可能使肿瘤对这些疗法产生耐药性。因此，通过饮食改变微生物组以改善癌症治疗结果，是肿瘤学中最受关注的新兴方法之一。
4. 癌症治疗期间的饮食管理
癌症治疗期间的饮食管理是整体肿瘤护理中非常重要的一部分。化疗、放疗和免疫疗法等主要干预措施会对身体造成显著的生理应激。这些方法通常会改变患者的新陈代谢、降低食欲并损伤健康细胞，从而导致患者出现营养缺乏、疲劳和肌肉流失。治疗期间的营养支持可修复受损组织、维持瘦体重并增强免疫系统，从而提高治疗耐受性和生活质量。饮食干预的首要目标是确保患者在出现恶心、腹泻、粘膜炎或味觉改变等治疗副作用时，仍能通过充足的能量和蛋白质供应维持最佳营养状态。考虑癌症类型、治疗阶段、代谢率和胃肠道功能等因素的个体化营养计划对患者最有效。均衡摄入大量营养素和微量营养素，加上充足的水分和功能性生物活性化合物的使用，可大大减轻治疗副作用、加速康复并在治疗期间增强身体防御能力。
4.1. 化疗和放疗期间的营养支持
化疗和放疗不仅会伤害癌细胞，还会伤害快速分裂的正常细胞，尤其是在胃肠道和骨髓中。这些治疗引起的副作用严重限制了食物摄入和营养吸收。这些治疗期间的营养干预是抵消上述影响的一种方法，它提供足够的热量、蛋白质和必需微量营养素，以维持患者的能量和免疫系统。通常，能量需求增加至每天每公斤体重25-35千卡，蛋白质摄入量应超过每天每公斤体重1.2-1.5克，以促进细胞再生和修复。如果患者无法通过常规膳食满足这些需求，可以给予口服营养补充剂，在最严重的情况下，可以通过管饲或静脉营养。免疫系统和皮肤修复等功能需要维生素D、锌和硒等营养素，而水的摄入对于维持肾脏正常功能和药物顺利排泄至关重要。对于放疗，尤其是头、颈或胃部区域的放疗，建议食用柔软、非酸性、富含蛋白质的食物，以减少发炎粘膜的疼痛并促进粘膜愈合。富含谷氨酰胺和omega-3的补充剂可诱导较低水平的组织炎症，而益生菌则支持肠道屏障稳定性。治疗期间提供营养支持治疗不仅有助于治疗过程，还能降低感染机会并改善患者的整体健康状况。
4.2. 蛋白质-能量平衡与恶病质预防
癌症恶病质是一种最严重的代谢综合征，其特征是进行性体重减轻、肌肉萎缩和全身性炎症，通常对典型的营养干预具有很强抵抗力。这种情况是由于肿瘤引起的蛋白质和能量代谢变化，包括静息能量消耗增加和合成代谢信号受损。因此，必须在整个治疗过程中保持蛋白质-能量平衡，以维持肌肉质量和身体功能。通常建议蛋白质摄入量不低于每天每公斤体重1.5克，且应注重鸡蛋、鱼、家禽、乳制品、大豆和豆类等优质蛋白质。能量需求通常在每天每公斤体重30-35千卡之间，因此建议结合复合碳水化合物以稳定释放葡萄糖，以及有益于身体的脂肪，以有效满足热量需求。在omega-3脂肪酸中，二十碳五烯酸在抗炎和抗恶病质方面具有最有益的作用，它通过抑制白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等多种促炎介质来阻止肌肉降解。除了食物措施外，建议进行一些轻度抗阻运动并实施抗炎策略，以维持肌肉功能。早期进行营养筛查和干预仍然是预防恶病质发生、提高治疗耐受性以及通过维持身体成分和能量平衡来延长寿命的非常有益的做法。
4.3. 功能性食品和补充剂在治疗结果中的作用
功能性食品和膳食补充剂正逐渐被认为是提高癌症治疗效果的因素之一，它们通过改变氧化应激、炎症和免疫功能来实现这一目标。这些食物富含多酚、类黄酮、类胡萝卜素、植物甾醇和益生菌等生物活性化合物，不仅提供营养，还具有生理保护作用。益生菌和益生元可平衡肠道菌群，促进粘膜免疫，并减轻治疗相关的腹泻。omega-3脂肪酸可降低全身炎症，防御恶病质，并改善治疗反应。姜黄素、白藜芦醇和绿茶多酚等植物化学物质可抑制核因子κB和信号转导和转录激活因子3等促肿瘤信号通路，从而减少癌细胞增殖和耐药性。此外，维生素D和钙补充剂有益于维持骨骼和肌肉健康，特别是对于接受激素或皮质类固醇治疗的患者，而支链氨基酸可支持蛋白质合成和恢复。相反，补充必须非常谨慎，以避免与化疗药物可能发生的相互作用。首先，将功能性食品纳入个体计划的营养方案，不仅使患者身体更有能力耐受治疗，还能增强免疫系统，减少炎症，并促进未来更好的康复和生存阶段。
5. 长期癌症管理中的饮食与预后
饮食是影响癌症生物学及其预后的主要因素之一，其通过相互关联的代谢、炎症、激素和免疫通路发挥作用。主动治疗结束后，人体仍处于代谢不稳定和氧化应激状态，营养干预可能能够改变从复发到康复的细胞信号传导。在生物学水平上，饮食与癌症预后之间的联系是通过代谢调节、免疫调节、氧化还原稳态和肠道菌群相互作用等系统介导的，这些系统构成了一个影响肿瘤休眠和全身恢复力的反馈网络。那些持续大量摄入精制糖、反式脂肪和加工肉类的患者会经历慢性高胰岛素血症，并具有较高的胰岛素样生长因子-1水平，从而激活PI3K/Akt/mTOR和RAS/MAPK通路。这些导致肿瘤细胞增殖、血管生成增强和细胞凋亡抑制。另一方面，富含复杂碳水化合物、精益蛋白质、omega-3脂肪酸和多酚化合物的营养密集型饮食可抑制致癌级联反应并促进线粒体稳定，从而增加细胞修复和免疫监视。
能量平衡和大量营养素质量仍然是代谢层面恢复过程的主要方面。适当的热量摄入和优质蛋白质是促进瘦体重和预防癌症引起的恶病质的因素。一种氨基酸，即亮氨酸与谷氨酰胺一起，提供了肌肉合成代谢和免疫细胞激活的途径。来自鱼油的omega-3脂肪酸，其髓过氧化物酶抑制前列腺素合成活性通过环氧合酶-2发生，并抑制白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等其他促炎细胞因子，从而恢复由炎症驱动的肿瘤信号传导周期。抗氧化营养素也具有不可或缺的分子作用。维生素C和E、硒、锌和植物中的多酚都是抗氧化剂，能够中和不仅在癌症进展过程中产生的活性氧，还能中和治疗诱导的氧化应激。与肿瘤细胞一样，某些膳食类黄酮与核因子κB和信号转导和转录激活因子3等转录因子物理结合，从而阻断与炎症、增殖和转移相关的基因表达。
肠道微生物组是另一个将饮食与疾病结果联系起来的重要生物系统。膳食纤维被双歧杆菌和乳杆菌发酵，产生短链脂肪酸，尤其是丁酸，它们是结肠细胞的优选能量来源，有助于上皮屏障变得更坚固，同时抑制组蛋白去乙酰化酶，从而导致肿瘤抑制基因表达。高脂肪、低纤维饮食引起的生态失调会提高脂多糖水平，脂多糖进入循环后，通过与脂多糖受体相互作用，触发巨噬细胞和肝细胞中的Toll样受体4–核因子κB炎症信号传导。治疗后的营养也调节对患者长期健康至关重要的激素和神经生物学途径。饮食中摄入色氨酸、镁和B族维生素对于血清素和多巴胺的产生是绝对必要的，这反过来又可以缓解经常被称为“化疗脑”的
