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这篇综述系统阐述了乳腺癌免疫疗法的当前成就与未来方向。免疫检查点抑制剂(ICIs)已成为三阴性乳腺癌(TNBC)的标准治疗之一，但耐药性仍普遍。新兴的细胞疗法，如靶向HER2、ROR1、MUC1、间皮素和B7-H3的CAR-T细胞疗法，正进入早期临床评估，有望克服肿瘤微环境(TME)的免疫抑制和靶点特异性挑战，代表了乳腺癌治疗的下一前沿。
乳腺癌是英国最常见的癌症，也是全球范围内癌症相关发病和死亡的主要原因之一。其治疗反应因独特的亚型生物学特性而异。免疫疗法已成为部分乳腺癌亚型，特别是三阴性乳腺癌(TNBC)的一种变革性治疗手段。免疫检查点抑制剂(ICIs)已在多种实体瘤中取得成功，在乳腺癌中，与化疗联用已为早期及转移性TNBC患者建立了新的治疗标准。然而，大多数乳腺癌表现出对检查点阻断的内在或获得性耐药，这主要源于肿瘤免疫原性低和免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。近期细胞免疫疗法的进展，可能代表了乳腺癌治疗领域的下一个前沿。
当前乳腺癌的免疫疗法
免疫检查点抑制剂
ICIs尚未在激素受体阳性(ER/PR+)或HER2阳性乳腺癌中获得常规批准，但在特定患者群体的TNBC治疗中已获FDA和EMA批准。例如，基于IMpassion130试验的结果，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗曾获FDA加速批准用于治疗PD-L1阳性转移性TNBC，后因验证性试验未达终点而被撤回，但EMA仍维持其批准。PD-1抑制剂帕博利珠单抗则基于KEYNOTE-522和KEYNOTE-355试验的结果，在早期和转移性TNBC的治疗中获得了FDA、EMA和NICE的批准。目前，联合疗法（如双重检查点阻断联合化疗）以及与小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和抗体偶联药物(ADCs)的联合方案仍在积极探索中。
HER2靶向疗法
抗HER2单克隆抗体如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗主要通过阻断HER2受体和介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)发挥作用。HER2靶向的ADC药物，如曲妥珠单抗德鲁替康(T-DXd)和曲妥珠单抗美坦新(T-DM1)已被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。同时，多项研究也在评估ICIs在HER2阳性乳腺癌中的疗效。
新兴的细胞疗法
CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法通过工程化融合蛋白，使T细胞能绕过传统的MHC限制性抗原呈递，直接靶向肿瘤表面抗原。目前尚无CAR-T疗法获批用于乳腺癌，但多种靶点药物已进入早期临床评估。
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靶向HER2的CAR-T：HER2是一个有吸引力但存在安全性挑战的靶点。多项临床试验正在评估第二代HER2-CAR-T细胞的安全性，包括与ICIs的联合疗法。为降低脱靶毒性，有研究正在探索使用低亲和力HER2抗体作为CAR结合域的策略。
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靶向ROR1的CAR-T：ROR1在正常成人组织中基本不表达，但在侵袭性乳腺癌中重新表达。一项在TNBC和非小细胞肺癌(NSCLC)中评估抗ROR1 CAR-T的I期试验（NCT05274451）已完成，虽然显示出肿瘤浸润迹象，但总体缓解率有限，并报告了可能的治疗相关严重不良事件。
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靶向MUC1的CAR-T：MUC1在癌细胞表面高密度表达，而在正常组织中表达受限。早期临床试验（如NCT05812326, NCT04020575）初步显示MUC1-CAR-T疗法具有可接受的安全性和疾病稳定的早期疗效信号。
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靶向间皮素的CAR-T：间皮素在侵袭性乳腺癌（尤其是TNBC）中过表达。一项针对恶性胸膜疾病的I/II期试验（NCT02414269）显示，治疗耐受性良好，部分患者获得了长期疾病稳定甚至完全代谢缓解。
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靶向B7-H3的CAR-T：B7-H3在乳腺癌细胞中高表达，可抑制T细胞反应，而在正常组织中表达极低。针对B7-H3的CAR-T疗法正处于最早的临床开发阶段，早期在其他实体瘤中的数据显示毒性最小，并显示出潜在疗效信号。
肿瘤浸润淋巴细胞
肿瘤中存在较高新抗原负荷，且肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平高与更好的预后相关。目前正在探索自体TILs的过继性细胞疗法，即从肿瘤中提取TILs，在体外扩增后回输患者体内。这种方法在转移性黑色素瘤治疗中已获成功，并于2024年首次获批。
其他方法
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TCR-T细胞：工程化T细胞受体(TCR)T细胞可靶向细胞内蛋白来源的肽-MHC复合物，例如针对乳腺癌相关抗原ROPN1的TCR-T细胞在临床前模型中显示出优异的抗肿瘤功效。
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CAR-NK细胞：嵌合抗原受体自然杀伤(CAR-NK)细胞疗法利用NK细胞的天然杀伤特性，降低了移植物抗宿主病风险，有望开发“现货型”产品。目前已有超过70项临床试验在探索CAR-NK细胞治疗血液系统恶性肿瘤，但在实体瘤（包括乳腺癌）中尚无临床数据公布。
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γδ T细胞：有研究尝试从乳腺癌样本中提取肿瘤驻留的γδ T细胞的TCR链，工程化到常规αβ T细胞中，以增强肿瘤反应性并减少脱靶毒性，但个体化生产可能限制其可扩展性。
挑战与未来方向
乳腺癌免疫治疗面临的主要挑战包括免疫相关毒性、免疫抑制性TME以及真正肿瘤特异性抗原的缺乏。对于CAR-T疗法，其在实体瘤中的应用还面临细胞扩增和持久性有限、TME抑制以及脱靶毒性等障碍。未来的发展方向包括开发“装甲化”CAR-T细胞（可分泌细胞因子、抵抗抑制信号或降解细胞外基质）、采用逻辑门控策略提高安全性，以及探索与放疗、单克隆抗体、检查点抑制剂或靶向疗法的联合治疗策略。TIL和TCR-T细胞疗法通过利用内源性T细胞识别细胞内抗原的机制，提供了不同的靶向途径。最终，最有效的策略可能在于整合工程学、免疫学和精准肿瘤学等多学科方法，为乳腺癌患者开发出持久、个性化且可及的治疗方案。
结论
在过去十年中，乳腺癌治疗领域取得了巨大进展。CAR-T细胞疗法可能代表下一个前沿，有望改变复发或难治性疾病的治疗模式。同时，检查点阻断、疫苗开发以及针对乳腺癌中过度活化或过表达信号通路的联合疗法也进一步拓展了治疗格局。未来的有效策略将很可能整合多种模式，为乳腺癌患者创造持久、个性化和广泛可及的治疗方法。
