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本综述中心思想是：Sister Mary Joseph结节（SMJN）作为卵巢癌FIGO IVb期的一种临床表现，其预后可能并不像传统认知的那么差。该研究提示，在异质性的IV期卵巢癌中，SMJN可能代表一种潜在可切除的转移模式，与肺、肝等远处转移相比，显示出更具生存优势的趋势。这挑战了SMJN预后不佳的旧有观念，强调了转移模式（而非仅分期）在预后判断和治疗决策中的重要性。
1. 引言
Sister Mary Joseph结节（SMJN）是一种罕见但特征性的临床体征，特指源于腹腔内或盆腔恶性肿瘤的脐部转移。这个术语由Sir Hamilton Bailey于1949年提出，以纪念圣玛丽医院的Sister Mary Joseph Dempsey，她最早观察到脐部结节与内脏癌症之间的关联。在SMJN患者中，原发肿瘤的分布在性别上有所不同：在男性中，胃肠道癌症（尤其是胃、结肠和胰腺癌）最为常见，而在女性中，妇科恶性肿瘤，特别是卵巢癌，占主导地位。在卵巢癌中，SMJN偶尔可能是疾病的首发和唯一体征，并且常被误诊为脐疝，从而延误了妇科肿瘤学家的早期识别和分期。
关于肿瘤细胞扩散至脐部的机制有多种假说，包括从腹膜表面直接扩散、淋巴转移、血行播散，或通过胚胎残余结构（如脐尿管或卵黄管）迁移。通过腹腔镜穿刺部位的医源性播散也有报道。临床上，SMJN通常表现为脐部一个坚硬、无痛、有时呈红斑或紫罗兰色的结节。尽管可能被误认为良性皮肤病或疝气，但其出现应引起对晚期恶性肿瘤的怀疑，并启动进一步的影像学检查。准确诊断需要组织病理学证实，通常需借助免疫组化来确定原发肿瘤部位。
历史上，SMJN的出现被视为不祥的预后征兆，通常与疾病广泛播散和不良生存结果相关。因此，现行的FIGO指南将脐部转移的存在视为IVb期疾病的标准，反映了其作为远处和皮肤转移的分类。然而，这一分类引出了一个重要的临床问题：这种通常肉眼可见、且可能适合手术切除的脐部转移，是否与肺或肝等内脏转移具有相同的预后意义？来自不同肿瘤类型的病例报告表明，SMJN的预后意义可能更为微妙，这提出了并非所有IV期疾病的表现都相同的可能性。在非妇科恶性肿瘤（如胃癌和乳腺癌）中也有类似的有利结果的报道，尽管罕见，尤其是在选择接受强化治疗的患者中。这些观察结果挑战了SMJN是普遍终末事件的传统观念，并提出了至少在某些患者中，SMJN可能代表一个具有较低侵袭性或对治疗反应更佳的独特临床亚组的可能性。
尽管有这些见解，关于卵巢癌中SMJN的数据仍然有限。重要的是，FIGO IV期卵巢癌包含了一组具有不同生物学行为、可切除性和治疗意义的异质性转移模式。表现为SMJN的患者可能代表了IV期卵巢癌患者中一个临床和预后上不同的亚组。这一假设与妇科肿瘤学中超越传统解剖分期、完善预后判断和治疗决策的广泛努力相一致。正在进行的TRUST试验（ENGOT-ov33/AGO-OVAR OP.7）正在研究FIGO IIIB–IVB期卵巢癌患者是更多地从初次细胞减灭术还是新辅助化疗中获益。初步分析表明，在最佳手术条件下，FIGO IIIb期患者从初次肿瘤减灭术中获益更大，而FIGO IV期患者可能更适合新辅助化疗。尽管Sister Mary Joseph结节在形式上被归类为FIGO IVb期，但它代表的是可切除的表现，而非远处不可切除的转移。这提出了SMJN可能代表FIGO IV期疾病中一种值得进一步研究的独特临床表现。
在此背景下，本研究旨在描述以Sister Mary Joseph结节作为FIGO IV期卵巢癌潜在可切除表现的患者的临床结局，并在一个探索性框架内研究与IV期其他表现相比的结局差异。
2. 材料与方法
我们在四个学术医疗中心进行了一项多中心回顾性队列研究：瑞士的巴塞尔大学医院和日内瓦大学医院、意大利罗马的Agostino Gemelli大学医院基金会以及以色列霍隆的Edith Wolfson医疗中心。本研究经各参与中心的当地机构伦理委员会批准。我们纳入了在2010年1月1日至2023年12月31日期间被诊断为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者。符合条件的患者在诊断时患有FIGO IV期疾病，并具有完整的临床病理学和随访数据。
根据初次就诊时的远处转移部位，患者被分为两组。第一组包括仅表现为Sister Mary Joseph结节的患者，临床或影像学证实。第二组包括患有其他形式FIGO IVb期疾病的患者，例如皮肤其他部位、胸膜、肝脏或肺部的转移。从电子病历中提取数据并在分析前进行匿名化处理。收集的变量包括诊断时年龄、组织学和FIGO分期、治疗细节（手术、化疗）、复发和生存数据以及就诊时的转移部位。
我们分析了总生存期（OS），定义为从诊断到任何原因死亡或最后一次随访的时间；以及无进展生存期/无复发生存期（PFS/RFS），定义为从完成一线治疗到疾病复发或死亡的时间。描述性统计以中位数[范围]或数字（百分比）表示。连续变量使用Mann-Whitney U检验在研究组间进行比较。分类变量使用卡方检验进行分析，当预期单元格计数小于5时使用Fisher精确检验。使用Kaplan–Meier估计值描述性评估生存结果，并使用对数秩检验探讨组间差异。使用Cox比例风险模型计算风险比和95%置信区间。使用R软件（4.4.3版）进行统计分析。p值小于0.05被认为具有统计学意义。
3. 结果
在排除两例关键临床数据缺失的病例后，共有87例IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者被纳入最终分析。其中，23名患者在诊断时表现为Sister Mary Joseph结节，占总数的26.4%，而64名患者患有其他形式的远处转移性疾病，作为对照组。对照组的所有患者均在巴塞尔大学医院接受治疗。SMJN组包括9名来自巴塞尔大学医院的患者，9名来自意大利罗马Agostino Gemelli大学医院基金会IRCCS的患者，3名来自日内瓦大学医院的患者，以及2名来自以色列Edith Wolfson医疗中心的患者。
两组患者的基线特征，包括诊断时年龄和组织学亚型，均相似。SMJN组的中位年龄为59.0岁，非SMJN组为65.0岁。组织学亚型分布在两组间相似。在SMJN组中，95.7%的肿瘤是浆液性的，而对照组中这一比例为87.5%。组织学分布的差异无统计学意义。
在23名SMJN患者中，有22人可获得细胞减灭术完整性的数据。15名患者实现了完全肉眼切除，占65.2%，而7名患者有残留病灶，占30.4%。这些比例在大型医疗中心治疗的IV期患者报告的R0率范围内。SMJN组的中位随访时间为24.3个月，对照组为30.0个月，两组间无统计学显著差异。
在对照组中，中位总生存期为47.2个月，而在SMJN组中，在随访期间未达到中位OS。Cox回归分析得出的风险比为0.436。两组的生存曲线如图所示。
SMJN组的无复发生存期也更长。SMJN患者的中位RFS为42.6个月，对照组为23.2个月。复发或死亡的风险比为0.677，表明SMJN队列在疾病控制方面有改善的非显著趋势。
4. 讨论
在这项多中心回顾性研究中，我们检查了表现为Sister Mary Joseph结节或其它形式远处转移的FIGO IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的结局。尽管两组之间的RFS和OS差异未达到统计学显著性，但在这项探索性分析中，表现为SMJN的患者生存结果在数值上似乎更为有利。具体而言，SMJN组未达到中位OS，而对照组为47.2个月，RFS在数值上也更长。这些发现可能表明，SMJN代表了IV期疾病中一个潜在的独特临床表型，值得对其生物学行为和预后意义进行进一步研究。
由于细胞减灭术的完整性是卵巢癌生存的有力决定因素，SMJN患者良好结局的一个可能解释是更高的R0率。然而，在我们的队列中，65.2%的SMJN患者实现了完全细胞减灭，这处于大型医疗中心治疗的IV期患者报告的60-75%的范围内。然而，对照组在细胞减灭术完整性方面的个体水平数据并不一致，因此无法直接比较队列之间的R0率。因此，不能排除手术结果和机构实践差异是观察到的生存趋势的促成因素。重要的是，SMJN代表了一种容易识别且潜在可切除的腹腔外疾病表现；然而，任何相关的预后差异是反映了潜在的生物学行为还是治疗相关因素，目前的数据无法确定。
在SMJN患者中观察到的OS改善趋势，与普遍认为就诊时出现脐部转移预示着卵巢癌不良预后的观点形成对比。几项病例系列报道了SMJN的预后一般，通常反映了诊断时治疗机会有限或疾病负担较重。例如，一项坦桑尼亚的研究报告称，SMJN患者的中位生存期仅为28周，尽管大多数患者只接受了姑息治疗。相比之下，其他报告记录了长期生存，包括在诊断SMJN后接受多模式治疗、存活超过24个月的卵巢癌患者。其中一个病例涉及一名高级别浆液性癌和BRCA1突变患者，对铂类化疗和后续的奥拉帕利维持治疗反应良好，在两年时无疾病复发迹象，实现了持久的疾病控制。这些不同的发现强调了SMJN表现的异质性，并表明预后可能更多地取决于肿瘤生物学和治疗背景，而不是脐部受累本身。值得注意的是，在我们的队列中，SMJN患者的生存结果似乎比FIGO IV期卵巢癌通常报道的更为有利。在当代基于人群的队列中，未加选择的FIGO IV期卵巢癌的中位总生存期通常在15至29个月左右。然而，在大型三级中心接受细胞减灭术的更精选的当代队列显示出明显更长的结果，中位总生存期根据治疗策略和切除完整性大约在36到76个月之间，在特定人群中接受多模式治疗的手术治疗患者中超过50个月。在此背景下，我们研究中观察到的对照组结局很可能代表了治疗良好的三级中心人群。这提出了SMJN可能反映了一种更具惰性或局限于腹膜的转移性疾病形式，而不是真正的全身播散，这可能有助于适当治疗患者获得改善的结局。
值得注意的是，SMJN的临床意义似乎因原发恶性肿瘤而异。在胃肠道癌症（如胰腺癌和胆管癌）中，SMJN通常反映侵袭性、播散性疾病，并与极差的预后相关。例如，源自肝门部胆管癌或胰腺癌的SMJN患者生存期通常为几周到几个月，通常处于姑息治疗背景。同样，在子宫内膜癌中，尽管罕见，SMJN通常标志着FIGO IV期疾病，并与通过淋巴或胚胎残余的转移有关，不过一些患者可能从积极治疗中受益。相比之下，在我们的卵巢癌队列中观察到的相对较长的生存期表明，在这种情况下SMJN的存在可能并不具有同样普遍的较差预后。
SMJN患者无复发生存期改善的趋势也值得进一步探讨。在我们的研究中，SMJN组的中位RFS在数值上长于对照组。尽管这种差异未达到统计学显著性，但它表明SMJN患者可能经历一种侵袭性较低的疾病形式，或者可能不太容易出现广泛的血液或淋巴转移。先前的病例报告将SMJN描述为与腹膜主导性疾病相关，在许多情况下主要是局部播散。这种扩散模式不同于其他IV期卵巢癌患者常见的更具侵袭性的全身播散。研究表明，患有孤立腹膜转移的患者对化疗的反应往往更好，这可能有助于改善SMJN组的RFS。此外，SMJN病例中没有远处内脏转移，例如肝脏或肺部受累，进一步支持了SMJN可能代表一种更局部化的、适合细胞减灭术和化疗的转移性疾病。
对于SMJN的发展，已经提出了几种解剖学和生物学解释，这可能有助于解释其可变的预后意义。脐部是血液和淋巴流的汇聚点，并包含多个胚胎残余，使其在解剖学上与腹膜相邻，并与内脏和静脉结构相连。这种解剖结构使其容易通过多种潜在途径发生转移，包括淋巴和血液通道、直接腹膜扩散以及与胚胎残余相关的解剖连续性。这些重叠的途径可能有助于解释为什么SMJN既可以出现在播散性疾病中，也可以出现在更局部的疾病背景下。在卵巢癌中，SMJN在某些情况下可能通过局部腹膜播散产生——例如从邻近的大网膜沉积扩散到脐部——而不是完全通过全身性血液或淋巴转移。这一机制与我们观察到的相对有利的生存结果一致。综上所述，这些解剖学和生物学特征凸显了需要在完整的临床和解剖学背景下解读SMJN。
我们的发现对于TRUST试验（ENGOT-ov33/AGO-OVAR OP7）的新兴数据尤为重要，这是一项大型国际III期研究，比较了FIGO IIIB–IVB期上皮性卵巢癌患者中，先行根治性细胞减灭术随后化疗与新辅助化疗后进行间歇性肿瘤细胞减灭术及后续化疗的效果。TRUST试验的初步结果表明，在晚期卵巢癌中，治疗顺序的决策可能不仅受分期分类的影响，还受到实现完全细胞减灭可行性的影响。然而，Sister Mary Joseph结节，尽管在形式上被归类为FIGO IVb期，代表了一种独特且易于切除的表现。因此，SMJN可能具有与通常与IIIB期疾病相关的腹膜主导播散模式更相似的生物学和预后特征，而不是其他IV期表现中常见的内脏转移播散。这提出了尽管正式分类为FIGO IVb期，但表现为SMJN的特定患者——可能受益于类似于考虑用于腹膜主导性疾病患者的积极先期手术方法的可能性，特别是当被认为可以实现最佳细胞减灭时。我们的发现与某些IV期患者（可能包括患有SMJN的患者）在最佳细胞减灭可行时可以从积极手术方法中获益的可能性是一致的。
与其说SMJN代表了一个独特的生物学实体，不如说它可以被看作是FIGO IV期卵巢癌中一个更广泛亚组的一部分，该亚组的特点是可切除的转移模式。对IV期疾病的先前分析表明，无论腹腔外受累的具体部位如何，细胞减灭术的完整性仍然是主要的预后因素。在此背景下，SMJN可能代表了IV期疾病中手术可控亚组的一种表现，其预后更多地受可切除性的影响，而不仅仅是解剖学分类。
这项研究存在一些与其回顾性设计和患者选择相关的局限性。首先，其回顾性性质本身存在偏倚风险，包括选择偏倚和不完整数据捕获。其次，由于就诊时SMJN罕见，SMJN组的样本量较小，限制了检测生存结果显著差异的统计功效。第三，所有对照患者均从一个中心招募，而SMJN病例来自四个机构，这可能会引入与中心相关的诊断检查、治疗决策和随访方案的变异性。此外，SMJN组的诊断中位日期明显较晚，增加了治疗时代偏倚的可能性。随着时间的推移，包括PARP抑制剂和抗血管生成药物作为维持策略在内的全身治疗的改进，可能有助于改善近期治疗患者的结局。由于我们的分析未根据诊断年份或治疗时代进行调整，因此不能排除这种潜在的混杂效应。最后，各机构之间治疗方案的异质性，包括新辅助化疗的使用、手术积极性和维持治疗的差异，可能影响了患者的结局。
尽管有这些局限性，但该研究有几个显著的优势。据我们所知，这是第一项比较多中心卵巢癌患者表现为SMJN与其他形式FIGO IV期疾病生存结果的研究。此外，它是迄今为止评估卵巢癌SMJN与其他IV期转移模式的最大比较队列之一。来自四个地理和机构多样化中心的患者纳入增强了研究结果的普遍性。此外，所有患者均被确认在就诊时为IV期疾病，确保了比较的基线一致性。复发和生存终点的标准化定义，以及集中统计分析，进一步增强了结果的可靠性。最后，纳入相对大量的SMJN病例（一种罕见的临床实体）为目前由单病例报告和小型系列主导的领域做出了宝贵贡献。
5. 结论
我们的研究结果表明，SMJN可能代表了FIGO IV期卵巢癌异质性谱系中的一种潜在可切除表现。尽管OS和RFS的差异未达到统计学显著性，但我们队列中观察到的一致趋势与以下假设一致：SMJN可能代表一种临床独特的转移表型——可能更符合经体腔播散，而不是广泛的血液或淋巴转移。如果在未来的大型研究中得到验证，这些发现可能对预后、患者咨询和治疗决策具有实际意义。例如，转移扩散模式可能在与患者讨论预期结果和治疗策略时，为FIGO分期提供额外的临床背景。因此，我们建议进行前瞻性多中心研究和协作登记，以验证这些发现，并阐明SMJN是否代表了晚期卵巢癌中一个具有临床意义的亚组。
