综述：褪黑素在肠道中的生物学功能及其在猪生产中的系统性影响

《Agriculture》：Biological Function of Melatonin in the Gut and Its Systemic Effects in Swine Production: A Review Xie Peng, Zhengfen Ai, Huiyu Liu, Weihuang Tan, Zhifu Cui, Jiaman Pang, Yetong Xu, Zhenguo Yang and Zhihong Sun

本文系统综述了肠道褪黑素（Melatonin）的定位、合成、受体及其在肠道健康中的关键作用，包括其抗氧化、抗炎、调节微生物群和线粒体功能等，并总结了其在养猪业中提高生长性能、肠道生理、抗氧化免疫和繁殖性能方面的应用潜力与挑战。

　　

褪黑素在肠道中的定位、合成与调控

褪黑素（Melatonin），一种吲哚胺激素，不仅调节昼夜节律，还具有抗氧化、抗炎、神经保护和代谢调节等多种特性。值得注意的是，肠道中的褪黑素浓度比松果体中至少高出400倍，使其成为肠道健康研究的新焦点。肠道褪黑素主要来源于肠嗜铬细胞，其合成始于色氨酸（Tryptophan）代谢途径，先后经过色氨酸羟化酶（TPH）、芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）、芳基烷基胺N-乙酰转移酶（AANAT）和乙酰血清素O-甲基转移酶（ASMT）的催化。有趣的是，肠道褪黑素的合成不受光周期调节，且独立于松果体。线粒体被认为是褪黑素合成的主要场所，其功能状态直接影响褪黑素的生成。此外，肠道微生物群及其代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）也能通过激活cAMP反应元件结合蛋白（CREB）和Toll样受体（TLR）等信号通路，调控AANAT等关键酶的表达，从而影响褪黑素的合成。

肠道中的褪黑素受体及其功能

褪黑素主要通过膜受体MT1和MT2（分别由MTNR1A和MTNR1B基因编码）发挥生物学效应，这些受体在胃肠道中广泛分布。此外，褪黑素也能与核受体RZR/ROR家族结合，尽管其直接配体关系尚存争议。受体表达具有区域和物种特异性，例如，鸭肠道中受体的密度分布为回肠和空肠 > 十二指肠和结肠 > 盲肠 > 食管。短期限食可上调大鼠小肠和大肠的MTNR1A mRNA表达。研究还发现，肠道菌群能通过其代谢产物影响褪黑素受体的表达，无菌大鼠在接受粪菌移植后，其结肠褪黑素受体表达显著增加。

褪黑素在肠道中的核心生物学功能

1. 抗氧化特性

褪黑素是一种强大的抗氧化剂，能直接清除活性氧（ROS）和活性氮，其代谢产物AFMK和AMK的清除能力更强。它还能上调内源性抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，并抑制促氧化酶，从而维持肠道氧化还原平衡。在猪的研究中，证据充分表明其能有效缓解T-2毒素或敌草快（Diquat）诱导的氧化应激。

2. 抗炎特性

褪黑素通过抑制核因子κB（NF-κB）通路、环氧合酶-2（COX-2）表达、NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体激活以及调节Th17/Treg细胞平衡等多种途径，发挥抗炎作用。在坏死性小肠结肠炎、结肠炎等模型中，褪黑素能降低促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和前列腺素E₂（PGE₂）的水平。在猪模型中，证据表明其能缓解由细菌感染和霉菌毒素引起的肠道炎症。

3. 微生物调节

褪黑素与肠道菌群存在双向调节关系。外源补充褪黑素可以改善高脂饮食、断奶应激、热应激等条件下的菌群失调，增加有益菌如Akkermansia的丰度，降低厚壁菌门/拟杆菌门（Firmicutes/Bacteroidetes）比例。同时，褪黑素还能调节肠道菌群的昼夜节律。在猪的研究中，补充褪黑素增加了回肠食糜中放线菌门（Actinobacteria）和脱硫杆菌门（Desulfobacterota）等产SCFA菌的丰度。

4. 线粒体调控

线粒体功能障碍与多种胃肠道疾病相关。作为线粒体合成的重要分子，褪黑素能缓解线粒体氧化应激、促进线粒体动力学和线粒体自噬、改善能量生成并下调线粒体凋亡途径，从而保护线粒体功能。尽管在猪中的直接证据有限，但其机制在其它模型中已得到广泛验证。

5. 其它功能

褪黑素还能调节胃肠道动力和分泌功能，其效应呈剂量和区域依赖性。例如，低剂量加速而高剂量减缓大鼠肠道转运。此外，通过保护肠道屏障、调节菌群，褪黑素还能产生“肠-脑轴”、“肠-肝轴”等远端保护效应，改善神经炎症、胰腺感染和肝脏脂质代谢紊乱。

褪黑素在猪生产中的应用

1. 生长性能

研究结果存在差异，这可能与剂量、环境压力等因素有关。在应激条件下（如T-2毒素、敌草快暴露），补充褪黑素（通常2-50 mg/kg日粮）能提高断奶仔猪的平均日增重（ADG）和平均日采食量（ADFI），降低料重比（F/G）。在无应激条件下，其促生长效果可能不显著，但能改善肌肉品质和降低脂肪沉积。对生长育肥猪的研究有限，有报道称10 mg/kg褪黑素可降低胃溃疡猪的采食量。

2. 肠道生理与微生物群

补充褪黑素可提高仔猪血清中多种氨基酸浓度，增加营养物质的表观消化率。它能改善肠道形态，增加空肠绒毛高度和绒隐比，修复由毒素引起的肠道屏障损伤，上调紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin、Claudin-1）和黏蛋白2（MUC2）的表达。其机制涉及激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路、抑制NF-κB信号以及促进SCFA合成。同时，褪黑素能重塑肠道菌群，增加有益菌如乳酸杆菌（Lactobacillus）的丰度。

3. 抗氧化能力与免疫状态

在猪生产中，褪黑素能有效缓解氧化应激。例如，在T-2毒素暴露的仔猪中，它降低了结肠丙二醛（MDA）水平，提高了谷胱甘肽（GSH）含量和CAT、SOD活性，并上调了Nrf2/血红素加氧酶-1（HO-1）通路。在胚胎发育中，褪黑素也能通过减轻氧化应激和增强线粒体功能来保护早期猪胚胎。在免疫调节方面，褪黑素能缓解大肠杆菌（ETEC）感染引起的巨噬细胞死亡，降低促炎细胞因子表达，并提高猪圆环病毒2型（PCV2）抗体滴度，增强免疫功能。

4. 繁殖性能

褪黑素能通过MT2/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/白血病抑制因子（LIF）等信号通路促进胚胎着床，提高胚胎存活率和产仔数。它还能上调黄体细胞中StAR和P450scc的表达，刺激孕酮分泌。在妊娠期补充褪黑素，可改善胎盘抗氧化状态、减轻炎症反应和线粒体功能障碍，从而提高仔猪出生重、断奶重和存活率。对于季节性不孕的母猪，褪黑素处理的效果受胎次、处理时长和环境因素影响，结果不一致。

结论与展望

肠道褪黑素来源多样，包括饮食、肠嗜铬细胞和肠道菌群等，通过受体依赖和非依赖途径在维持肠道稳态中发挥核心作用。在养猪业中，补充褪黑素在缓解应激、改善生长性能、增强肠道健康、抗氧化免疫和繁殖性能方面展现出潜力。然而，其实际应用仍面临最佳剂量、投喂时机、稳定性、残留问题、经济效益以及作为饲料添加剂的监管 status 等挑战。未来需要更多研究来推动其从实验性干预向实用生产工具的转化。