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这项研究调查了巴西亚马逊地区人类嗜T淋巴细胞病毒1/2型（HTLV-1/2）感染者的神经系统表现。研究发现，在确诊感染者中，存在包括痉挛、轻瘫、慢性疼痛、感觉缺陷及尿路障碍（尤为突出）在内的广泛神经损害，且症状在HTLV-1与HTLV-2感染者中均有发生，挑战了HTLV-2致病性弱的传统观点。研究首次报告了颅神经和上肢受累等罕见病例，并指出膀胱功能障碍可作为预测未来神经损害的早期临床标志物。这项工作强调了对HTLV感染者进行早期、全面神经系统评估的重要性。
1. 引言
人类嗜T淋巴细胞病毒（Human T-lymphotropic virus, HTLV）是一种Retroviridae科Deltaretrovirus属的逆转录病毒，目前已知有4种类型，其中HTLV-1和HTLV-2在全球范围内最为流行。HTLV-1是第一个被发现的人类逆转录病毒，与成人T细胞白血病（Adult T-cell leukemia, ATL）等疾病相关。除了淋巴细胞增殖性疾病，HTLV-1还与多种神经系统、呼吸系统、风湿病学、眼科学、纤维肌痛和皮肤病学疾病相关。其中，HTLV-1相关脊髓病（HTLV-1-associated myelopathy, HAM）是其明确的神经系统并发症。尽管大多数HTLV-1携带者无症状，但约有5%的感染者最终会发展为与病毒感染相关的严重疾病。
HTLV-2通常被认为致病性较弱，但偶尔也被指出与某些神经、肺部和风湿性疾病有关。HTLV-1和HTLV-2具有相似的形态和生物学结构，但致癌特性不同。迄今为止，只有HTLV-1因其广泛的症状学而被广泛研究，而HTLV-2主要被视为与人类大迁徙相关的古老感染。然而，与这两种病毒感染相关的广泛神经系统症状，特别是HAM经典形式之外的表现，仍需深入研究。本研究的目的是描述在帕拉联邦大学HTLV感染者护理服务中就诊的HTLV-1和HTLV-2感染者的神经系统体征。
2. 材料与方法
本研究是一项描述性、横断面观察性分析，数据来自帕拉联邦大学病毒学实验室。通过HTLV感染者护理服务部门招募参与者，该门诊为HTLV感染者提供包括神经评估在内的多学科护理。在2022年4月至2024年3月期间，共有957名18岁及以上个体接受了HTLV-1/2感染筛查。
实验室分析采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）进行初筛，阳性样本随后通过线性免疫分析法（Line immunoassay）和实时定量聚合酶链反应（Real-Time PCR, qPCR）进行确认和病毒分型。在筛查的957人中，共确认69人感染HTLV-1/2，其中HTLV-1感染56例，HTLV-2感染12例，1例不确定。
临床分析方面，HTLV-1/2感染参与者接受了定向问诊和神经系统体格检查，评估症状程度。神经系统检查基于既定的HAM诊断标准，旨在检测与胸髓损伤一致的临床体征，主要影响下肢和腰椎，而在颅神经和上肢等区域则缺如或非特异性。运动障碍根据肌张力、肌力丧失程度和解剖分布进行系统分类，并使用医学研究理事会肌力量表进行评估。此外，研究使用了埃万德罗·沙加斯研究所神经残疾量表（Evandro Chagas Research Institute Neurological Disability Scale, EIPEC-2）作为评估和分期工具，该量表总分0-29分，分数越高表示神经残疾越严重。
3. 结果
在筛查的957人中，69人HTLV-1/2阳性。其中，15人（11人HTLV-1，4人HTLV-2）在首次护理咨询时有神经系统主诉，并被转诊给神经科医生进行进一步评估。参与者以女性为主（13人），年龄在33至80岁之间，平均年龄56.6岁。
只有2名个体（13.3%）无神经系统症状，均为男性。其余13名患者（86.7%）有神经系统症状，其中10人HTLV-1阳性，3人HTLV-2阳性。
本研究确定的主要神经系统症状涉及胸髓。所有13名患者均存在至少一种影响胸腰椎和下肢的症状，包括：痉挛、轻瘫、慢性疼痛、运动和/或感觉缺陷以及尿路障碍。泌尿系统症状在大多数HTLV阳性个体中被记录为初始主诉，在13名有症状患者中有10人（77%）出现。泌尿系统症状的平均发病年龄为46.0岁。这些症状从早期括约肌功能障碍开始——通常始于尿急，并发展为尿失禁或两者兼有。
在5名患者（4名HTLV-1，1名HTLV-2）中观察到其他神经系统症状，包括三叉神经感觉减退、痴呆综合征、头痛以及上肢无力或感觉异常。与感觉知觉改变、疼痛和感觉异常相关的症状在有症状参与者中常见。13名有症状患者中有8人（61.5%）报告疼痛，多数为HTLV-1感染者。疼痛最常见于胸椎或腰椎及下肢。感觉异常发生在9名患者（69%）中，通常被描述为肢体灼烧感、电击感、麻木或刺痛。体格检查中另一常见感觉改变是感觉减退。在此背景下，8名患者出现下肢感觉减退，5名单侧，3名双侧。2例涉及上肢主诉。1名HTLV-1感染者报告右侧三叉神经眼支和上颌支触觉和痛觉减退。1名HTLV-2感染者出现肢体全身本体感觉丧失。
关于运动症状学，13名有症状参与者中的12人出现下肢运动障碍，其中9人感染HTLV-1，3人感染HTLV-2。这些症状通常报告为疲劳、沉重感和力量或运动丧失。在体格检查中，根据神经科医生识别的临床体征，这12名有下肢运动主诉的个体被分为五组：轻度运动缺陷、痉挛性偏瘫、痉挛性截瘫、痉挛性截瘫伴反射消失。前两类各仅包括1名参与者，而4名患者表现为痉挛性截瘫，2名表现为痉挛性截瘫，4名表现为完全性截瘫伴反射消失。后一组患者下肢肌张力显著减低，深部腱反射测试无反应。关于上肢，5名参与者表现出某种程度的运动改变，描述为运动缺陷或涉及痉挛或反射消失的状况。在此评估中，1名参与者表现出不影响日常活动的轻度运动缺陷，而另1名表现出严重的运动障碍，上肢力量完全丧失。体格检查中，4名参与者表现出痉挛，1名出现反射消失。
只有4名被诊断为痉挛性截瘫的患者可以使用EIPEC-2量表进行功能评估，以描述运动、痉挛、感觉和括约肌损伤。他们接受功能评估的平均年龄为60.5岁，量表平均得分为12.5分。
4. 讨论
本研究中HTLV-1和HTLV-2组女性参与者占主导且年龄超过54岁，可归因于男性向女性异性传播的效率更高。导致年长有症状个体占主导的另一个因素是逆转录病毒的潜伏特性，这使得HTLV可以在长时间内无症状。
与HTLV-1感染相关的神经系统表现谱比HAM更广泛，影响中枢和周围神经系统。在本研究中，69名HTLV-1/2感染者中，仅在13例中观察到严重程度不等的神经系统症状。其中，10例归因于HTLV-1感染，3例涉及HTLV-2，这一发现并不常见，与表明HTLV-2携带者可能存在炎症和神经影响的轶事和孤立报告形成对比。
在我们的研究中，感觉减退成为HTLV感染中常见且通常较晚出现的症状，平均发病年龄为56.33岁。该症状解剖分布广泛，最初影响8名患者的双下肢，在某些病例中进展到上肢甚至颅神经。这些发现与HTLV-1感染的现有报告一致，但与HTLV-2无关。单侧下肢感觉减退在症状出现时占主导，这种表现让人联想到肌萎缩侧索硬化症。值得注意的是，1名晚期HAM患者在第五颅神经的V1和V2分支出现感觉减退。感觉丧失模式——包括振动觉、触觉和痛觉减退——与周围多发性神经病一致，这是由HTLV相关炎症过程引起的不对称破坏所致。
运动障碍分析进一步证实了HTLV-2感染个体中存在神经系统症状。这些发现表明，HTLV-2也可能导致相当严重的运动缺陷——这是一个新兴的观点，与大多数文献形成对比，后者通常认为HTLV-2仅导致轻微的非运动性神经影响。在此背景下，值得注意的是，一项回顾性分析发现，运动障碍与HTLV-1感染者更高的住院和死亡风险相关。需要提及的是，本队列已排除了轻瘫和截瘫的临床和实验室鉴别诊断，包括梅毒、吉兰-巴雷综合征和脊髓创伤。
最后，EIPEC-2评分突出了运动障碍的程度，部分患者卧床不起。遗憾的是，由于该量表仅在一次神经学评估中对四名患者应用了一次，因此无法进行进展的纵向比较分析，这是我们研究的一个局限性。然而，一项旨在随访SAPEVH就诊的无症状和有症状HTLV-1/2感染者的前瞻性临床和实验室研究正在筹备中。
总之，神经学评估显示，HTLV-1和HTLV-2感染个体在多个系统中表现出严重程度不等的损伤。观察到的症状主要是运动相关的，并且两种病毒之间的严重程度没有显著差异。值得提及的是，首次描述了HTLV-2感染者出现中度至重度的运动后遗症。括约肌功能障碍常见，通常在感觉和随后运动症状出现前数年发生。因此，需要进一步的研究来更彻底地检验我们的假设，即括约肌功能障碍可能作为“哨兵症状”，突显其作为HTLV-1/2感染者早期迹象临床筛查标志物的潜在用途。此外，与HTLV-2相关的神经系统表现的发生需要在更大队列中进行进一步研究。
本研究的主要局限性包括：(i) 有症状患者数量少，尤其是HTLV-2感染者；(ii) 可能存在选择偏倚；(iii) 使用EIPEC-2量表评估的有症状患者数量少；(iv) 缺乏年龄匹配、随机、HTLV-1/2阴性的对照组；(v) 使用横断面设计，无法得出因果或时间性结论。然而，这些发现仍然很重要，因为这是首次在巴西北部地区队列中进行的神经学研究。
最后，我们的研究还识别了颅神经受累和上肢损伤——这些临床特征几乎从未与HTLV-1/2感染相关联。这些发现强调了对所有HTLV阳性个体，无论其类型如何，进行全面神经系统评估的必要性。
