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这篇研究通过多中心回顾性分析，探讨了在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（ATZ/BEV）治疗失败后，采用乐伐替尼（LEN）作为二线治疗在不可切除肝细胞癌（HCC）患者中的临床价值。结果显示，与未接受乐伐替尼治疗的患者相比，二线使用乐伐替尼可显著改善患者的总生存期（OS）。研究强调，一线治疗前较好的肝功能储备（通过ALBI评分评估）以及乐伐替尼总剂量≥400 mg是重要的预后影响因素。这为临床在ATZ/BEV进展后选择序贯系统治疗方案提供了重要证据，并突出了在临床实践中通过适当剂量管理以维持肝功能、保证治疗可行性的重要意义。
引言
肝细胞癌（HCC）是全球重大的健康挑战，发病率和死亡率均位居前列。晚期HCC的系统治疗格局在过去二十年快速发展。自2008年SHARP试验确立索拉非尼的地位后，2018年REFLECT试验证明乐伐替尼（LEN）非劣效于索拉非尼。2020年，IMbrave150试验则确立了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（ATZ/BEV）作为一线标准治疗的优效性。此后，基于免疫检查点抑制剂（ICI）的方案不断丰富，如STRIDE方案（Tremelimumab + Durvalumab）和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。尽管如此，ATZ/BEV失败后的最佳二线治疗方案尚无定论。
乐伐替尼被视为有潜力的二线候选药物。其生物学原理在于潜在的“伪联合效应”，即一线ICI治疗的残留效应可能与后续乐伐替尼提供的血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制产生协同作用。然而，序贯治疗的一大挑战是肝功能储备的维持。患者预后与肝功能密切相关，常通过白蛋白-胆红素（ALBI）评分评估。在一线ATZ/BEV治疗期间维持肝功能，对于确保患者有资格接受二线系统治疗至关重要。本研究旨在通过多中心回顾性分析，评估乐伐替尼在ATZ/BEV失败后作为二线治疗的真实世界疗效及预后因素，特别关注治疗前肝功能储备和累积乐伐替尼剂量的影响。
方法
本研究回顾性分析了2020年10月至2024年8月期间，在日本群马县10家机构接受ATZ/BEV作为一线治疗的165例不可切除HCC患者。为评估ATZ/BEV治疗后的预后，排除了末次给药后随访时间少于3周的患者。最终，49例患者接受了乐伐替尼作为二线治疗（LEN组），95例患者未接受乐伐替尼治疗（非LEN组）。非LEN组具有异质性，包括接受其他系统治疗以及未接受进一步治疗的患者，因此该组代表的是真实世界中疾病进展后的管理情况，而非统一的治疗对照。
肝功能通过Child-Pugh分级和ALBI评分进行评估。HCC诊断基于甲胎蛋白（AFP）和/或维生素K缺乏或拮抗剂II诱导的蛋白（PIVKA-II）水平升高、动态CT或EOB-MRI结果和/或组织病理学确认。肿瘤分期采用巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统。
阿替利珠单抗（1200 mg）和贝伐珠单抗（15 mg/kg）每三周静脉给药一次。乐伐替尼的给药剂量为：体重≥60 kg者12 mg/天，体重<60 kg者8 mg/天，并根据肝功能、合并症、患者状况和不良事件进行调整。治疗持续至患者撤回同意、死亡、疾病进展或出现不可接受的毒性。
治疗反应采用改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估。总生存期（OS）定义为从ATZ/BEV治疗结束至任何原因死亡的时间。采用Kaplan-Meier法和log-rank检验比较LEN组与非LEN组的OS。通过Cox比例风险模型和逆概率加权（IPW）法进行多变量分析，并评估了乐伐替尼治疗的预后因素，包括ALBI评分、肿瘤大小和总乐伐替尼剂量。
结果
患者特征与治疗反应
LEN组与非LEN组分别有49例和95例患者。LEN组的ALBI评分更好（-2.57 vs. -2.27；p < 0.01），最大肿瘤直径更小（25.5 mm vs. 40 mm；p = 0.032）。二线乐伐替尼治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为10.2%和53.1%。中位无进展生存期（PFS）为4.27个月，而中位OS达到21.7个月，优于先前报道的二线乐伐替尼结局。
生存获益
在观察期内，整个队列共发生69例死亡，其中LEN组20例。从ATZ/BEV治疗结束算起，LEN组的中位OS显著长于非LEN组（20.9 vs. 8.47个月，log-rank检验p < 0.01）。Cox比例风险分析显示，乐伐替尼给药与OS改善独立相关（风险比[HR] 0.48；p < 0.01）。在对基线差异进行逆概率加权调整后，这种关联仍然稳健（调整后HR 0.50，p = 0.01）。此外，接受任何二线治疗的患者OS均优于未接受者（p < 0.01），但乐伐替尼与其他药物之间未观察到显著差异。
预后因素
在乐伐替尼治疗的患者中，单变量分析显示，预后因素包括：ATZ/BEV治疗前的ALBI评分、无门静脉癌栓、乐伐替尼总剂量≥400 mg以及肿瘤直径≤30 mm。多变量分析确定，ATZ/BEV治疗前的ALBI评分和乐伐替尼总剂量是独立的预后因素。
剂量与肝功能的影响
尽管有69.3%的患者需要减量，但并未导致预后恶化。乐伐替尼总剂量≥400 mg的患者OS显著更长（中位29.7 vs. 7.72个月，log-rank检验p < 0.01）。然而，这种关联需谨慎解读，因为可能存在反向因果关系：生存期更长的患者自然更有可能累积更高的药物剂量。因此，累积剂量可能主要反映了治疗的可行性和耐受性，而非疗效的直接预测指标。
从开始ATZ/BEV前到开始乐伐替尼前，ALBI评分显著恶化（p < 0.01）。有趣的是，乐伐替尼开始后的生存期，通过ATZ/BEV前的ALBI分级进行分层，比通过乐伐替尼前的ALBI分级进行分层，能更好地区分预后。这表明，ATZ/BEV治疗后ALBI的恶化可能部分反映了与治疗相关的暂时性影响，而非真实的肝功能储备丧失。
安全性
不良事件发生率为87.8%（43例患者），其中18例患者因不良事件中止治疗。蛋白尿是最常见的不良事件，其次是厌食。≥3级不良事件并不少见，但通过适当的剂量管理，许多患者仍可继续治疗。
讨论
本研究显示，在ATZ/BEV治疗后使用乐伐替尼作为二线治疗可改善患者生存结局。然而，非LEN组并非统一的对照，它反映了ATZ/BEV失败后真实的异质性管理，包括其他系统治疗、局部治疗和最佳支持治疗。由于疾病进展后的治疗选择强烈受肝功能、肿瘤负荷和患者状况影响，组间的生存差异不应被简单解读为乐伐替尼本身固有的优越性，而可能部分反映了继续积极治疗的整体可行性。
本研究的结果与先前关于ATZ/BEV后二线乐伐替尼的报告以及REFLECT试验中一线乐伐替尼的中位生存期具有可比性。尽管缓解率和PFS低于既往一些研究，但OS更长（21.7个月）。这种PFS与OS之间的差异提示，生存获益可能并非完全由肿瘤反应驱动，治疗耐受性、肝功能的维持以及后续治疗也可能起到重要作用。
本研究中确定的因素应主要被视为预后指标，而非乐伐替尼特异性的预测标志物。一线治疗前保存良好的肝功能储备可能反映了患者接受序贯系统治疗的整体能力，而累积的乐伐替尼剂量则可能代表了治疗的耐受性和持续性。因此，这些发现不应被用于特异性地选择乐伐替尼的适用患者，而应被视为识别更可能从持续系统治疗中普遍获益的患者的指标。
免疫检查点抑制剂效应的持续性以及免疫治疗后VEGFR抑制剂可能产生的“伪联合效应”，可能促进了乐伐替尼的疗效。在ATZ/BEV治疗后选择乐伐替尼这样一个作用机制不同的药物，是一个合理的选择，尤其对于需要快速疾病控制的患者。
安全性是ATZ/BEV后接受二线系统治疗患者需要特别考虑的问题，因为此阶段患者的肝功能储备常常已受损。在本研究中，剂量减量频繁发生，且≥3级不良事件比例不低，但因毒性而停药的情况相对有限，这表明通过谨慎的剂量调整和监测，乐伐替尼是可以给药的。
研究的局限性
本研究存在若干局限性。首先，回顾性分析性质意味着治疗分配非随机，不可避免存在选择偏倚。LEN组患者基线时往往具有相对更好的肝功能和更小的肿瘤负荷，这表明医生可能优先选择了被认为适合继续系统治疗的患者。尽管进行了逆概率加权调整以减少基线不平衡，但残留混杂无法完全排除。其次，纳入分析的患者数量相对较少，非LEN组不仅包括未接受二线治疗的患者，还包括接受其他系统药物的患者，这可能引入了治疗暴露的异质性。第三，乐伐替尼累积剂量与生存改善的关联需谨慎解读，因为它可能受到时依性偏倚和反向因果关系的影响。因此，本研究结果应被视为假设生成而非治疗优越性的确定性证据。
结论
在这项队列研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后使用乐伐替尼作为二线治疗与生存期改善相关，但需考虑治疗选择偏倚的潜在影响。肝功能的保存、适当的剂量管理以及谨慎的安全性监测是获得良好结局的重要因素。这些因素可能主要反映了基线预后和治疗可行性，而非乐伐替尼特异性的预测标志物，或有助于识别适合继续序贯系统治疗的患者。
