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本文推荐了一项关于沙门菌感染中性别差异的重要研究。作者利用具有天然抗性（NRAMP1+/+）的129X1/SvJ小鼠模型，首次系统揭示了在伤寒样慢性感染中，雄性小鼠相较于雌性表现出更高的细菌载量、更低的存活率，其机制与雄性体内促炎细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、IL-10）水平异常升高，而保护性细胞因子IL-27水平降低所导致的系统性免疫应答失调密切相关。该研究为理解人类伤寒中男性高发病率现象提供了关键的实验模型和免疫学机制线索。
引言：伤寒感染中的性别差异之谜
伤寒是由伤寒沙门菌（Salmonella entericaserovar Typhi）引起的严重疾病，尽管发病率在男女中相当，但临床观察表明男性患者发生肠道穿孔等严重并发症的风险更高，这直接导致死亡率上升。然而，导致这种性别差异的内在机制尚不明确。由于伤寒沙门菌是严格的人类病原体，研究其发病机制面临挑战。因此，科学家常使用与之密切相关的鼠伤寒沙门菌（SalmonellaTyphimurium）感染具有天然抗性的小鼠品系（如129X1/SvJ，其携带NRAMP1+/+[SLC11A1]等位基因）来模拟人类的急性和慢性伤寒样疾病。然而，此前多数使用该模型的研究并未系统比较不同性别小鼠的感染结局，使得我们对于生物性别如何影响宿主对沙门菌感染，特别是慢性感染的应答知之甚少。
结果一：雄性小鼠感染后死亡率显著增加，细菌载量更高
为了探究性别差异，研究团队对129X1/SvJ小鼠先喂食致石饮食以诱导胆结石形成（模拟人类慢性感染的关键环节），然后通过腹腔注射感染表达荧光素酶的鼠伤寒沙门菌。通过活体生物发光成像技术进行监测，结果显示在感染后仅3天，雄性小鼠就表现出比雌性小鼠更强、分布更广的发光信号，表明其细菌载量显著更高。
生存分析进一步揭示了严峻的差异：感染后第7天，超过半数的雄性小鼠已经死亡，其中位生存时间仅为7天，而雌性小鼠的中位生存时间为11天。最终，只有极少数雄性小鼠能存活至感染后14天，而相当一部分雌性小鼠则能够建立并维持长达数十天的慢性持续性感染。这表明，在该模型中，雄性小鼠的生存率显著低于雌性，且无法有效控制感染。
研究还探讨了感染前饮食（致石饮食与正常饮食）的影响。结果表明，虽然致石饮食本身会引发胆囊炎并创造促炎环境，但雄性小鼠死亡率更高的现象独立于饮食。即使在正常饮食小鼠中，也观察到了雄性生存率低于雌性的相似趋势。在感染后存活动物的器官细菌负荷分析中，雄性小鼠在多个器官（如胆囊、肝脏、脾脏）的细菌载量仍普遍高于雌性，进一步证实雄性控制感染的能力更差。
结果二：沙门菌感染引发性别特异性的系统性白细胞种群变化
沙门菌通过在被吞噬后存活于沙门菌容纳囊泡内，进而通过循环系统传播至脾脏、肝脏等器官。这触发了先天性和适应性淋巴细胞群的扩增，反映在外周血白细胞计数的增加上。研究人员在感染后不同时间点（第4、11、21天）分析了外周血白细胞计数和分类。
研究发现，在感染早期（第4天），喂食致石饮食的雄性小鼠的绝对白细胞总数显著高于喂食正常饮食的雄性小鼠，也高于雌性小鼠。到感染后期（第11、21天），各组的白细胞总数趋于一致。更重要的是，白细胞亚群的比例呈现出性别和饮食依赖性的差异。在感染早期和慢性期（第4天和第21天），致石饮食喂养的雄性小鼠的外周血白细胞中，淋巴细胞比例显著降低，而单核细胞比例显著升高。这种表型在致石饮食喂养的雌性小鼠中也有所体现，但在雄性中更为显著。这种单核细胞扩增和淋巴细胞收缩的免疫细胞格局，可能与雄性小鼠在急性感染期死亡率增加有关。
结果三：雄性小鼠对沙门菌感染的系统性细胞因子应答更为剧烈且失调
细胞因子是介导对沙门菌感染应答的关键信使分子。研究通过多重微球流式检测技术，系统比较了感染雄性小鼠和雌性小鼠血清中13种炎症相关细胞因子的水平。
研究发现，在基线状态下（未感染的对照组），雄性和雌性小鼠的细胞因子水平没有差异。然而，感染后，两性的细胞因子应答谱出现了显著分野。与感染的雌性小鼠相比，感染的雄性小鼠产生了显著更高水平的多种促炎细胞因子，包括IL-23、IFN-γ、TNF-α、IL-10和IL-6。其中，IFN-γ和TNF-α虽然在一定水平上具有保护作用，但过高的水平与败血症和中毒性休克相关。同时，雄性小鼠产生了显著更低水平的IL-1β和IL-27。IL-27已知能增强对沙门菌感染的保护性应答，其水平低下可能削弱了雄性的免疫控制能力。
特别值得注意的是IL-10的升高。在许多感染模型中，IL-10发挥抗炎保护作用，但在沙门菌感染的小鼠模型中，IL-10的产生会抑制巨噬细胞和T细胞的应答，反而促进细菌播散，对宿主有害。因此，雄性小鼠高水平的IL-10可能直接导致了其更高的细菌载量和更差的预后。这些发现通过独立的单细胞因子酶联免疫吸附试验得到了部分验证。
研究也分析了感染前饮食对细胞因子应答的影响。尽管致石饮食引发的基础炎症状态会修饰感染后的细胞因子谱（例如，致石饮食雄性小鼠在感染后第11天产生更多的TNF-α和IL-10），但这些由饮食引起的差异并未从根本上改变“雄性应答更强更失调”的核心模式，也未显著影响死亡率结局，表明性别是比饮食更为主导的决定感染结局的因素。
讨论与总结：失调的系统性免疫应答是雄性高死亡率的关键
本研究综合表明，在具有天然抗性的129X1/SvJ小鼠伤寒感染模型中，雄性小鼠的系统性免疫应答偏离了保护性轨道，转向一种与更高死亡率相关的失调状态。这种性别二态性体现在感染早期更高的细菌载量、显著缩短的生存时间，以及特征性的系统性免疫标志改变上。
具体来说，雄性小鼠的免疫失调表现为：在细胞层面，外周血出现单核细胞比例升高和淋巴细胞比例降低的格局；在分子层面，血清中呈现促炎因子（IL-23, IFN-γ, TNF-α）和有害的抗炎因子IL-10水平异常升高，而保护性因子IL-27水平不足的复杂 cytokine 风暴。其中，高水平的IL-10可能通过抑制关键的巨噬细胞和T细胞功能，直接削弱了机体清除沙门菌的能力。同时，单核细胞趋化因子MCP-1（CCL2）的升高，可能反映了机体为弥补保护性应答不足而进行的代偿性募捐，但可能加剧了组织损伤。尽管感染前致石饮食引起的胆囊炎症会修饰部分免疫参数，但性别差异的核心现象独立于饮食存在，凸显了生物性别本身在塑造感染结局中的根本性作用。
这项研究首次在模拟伤寒慢性感染的天然抗性小鼠模型中，系统证实了沙门菌感染的结局存在显著的性别依赖性差异，并将雄性更高的死亡率与其体内特定的、失调的系统性细胞因子产生谱联系起来。这为理解人类伤寒中男性患者并发症风险和死亡率更高的临床观察提供了宝贵的实验模型和潜在的免疫学解释机制，强调了在传染病研究和治疗中考虑性别因素的至关重要性。
