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这篇综述全面梳理了生长激素（GH）及其相关分子在视网膜神经保护中的最新研究进展，挑战了GH促视网膜病变的传统观点，揭示了其通过激活JAK2/STAT、PI3K/Akt等多条通路，发挥抗凋亡、促轴突生长与突触重塑的神经保护作用，为治疗视网膜退行性疾病提供了新的潜在策略。
长期以来，多种病理状况，如机械创伤、感染、衰老、代谢性疾病、环境因素、遗传改变或先天性疾病，都可能导致视网膜变性和视力丧失。不幸的是，当前许多治疗手段效果有限，且相关研究面临着疾病机制复杂的严峻挑战，通常涉及多种并发的分子过程，难以被单一因子控制。因此，迫切需要寻找和测试能在多个层面发挥保护作用的新分子。在传统观念中，生长激素（GH）一直被视为加剧视网膜病变的有害因素。然而，近年来的研究推翻了这一观点，揭示出GH治疗在视网膜损伤中可发挥强大的神经保护效应。重要的是，这些作用并非GH所独有，生长激素轴上的其他相关分子，如胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、生长激素释放激素（GHRH）等，也参与其中。
生长激素在视网膜中的表达与作用机制
研究发现，GH及其受体（GHR）在从鱼类、爬行动物、鸟类到哺乳动物等多种脊椎动物的视网膜中均有表达。在狒狒和人眼中，GH和GHR表达于视网膜的所有层面。GH通过与GHR结合，激活JAK2/STAT5这一经典信号通路，同时也能激活PI3K/Akt、MAPK/ERK等通路，从而调控一系列下游靶基因，在细胞存活、增殖、分化和神经保护中扮演关键角色。
在视网膜中，GH的神经保护作用主要体现在抑制细胞凋亡、促进轴突生长和突触可塑性。例如，在鸡的视网膜细胞中，GH通过激活PI3K/Akt通路，上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达来限制细胞凋亡。在体内模型中，无论是鸡胚胎的视网膜兴奋性毒性损伤模型，还是大鼠的视神经挤压（ONC）模型，外源性GH的全身或玻璃体腔给药都能有效促进视网膜节细胞（RGCs）存活，保护视网膜层状结构，并部分保留视觉功能。
生长激素轴的其他关键成员
除了GH本身，生长激素轴上的其他分子也在视网膜生理和病理中扮演着复杂而重要的角色。
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生长激素释放激素（GHRH）：GHRH及其受体在视网膜中有所表达。研究表明，GHRH激动剂能在大鼠ONC模型中通过升高眼内GH水平和激活Akt磷酸化来促进RGCs存活，而GHRH拮抗剂则显示出抗炎特性。这表明GHRH信号在视网膜损伤修复中具有情境依赖性的调节作用。
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Ghrelin：作为一种能强烈刺激GH释放的胃源性激素，Ghrelin在视网膜中也有表达。它被发现具有神经保护和抗氧化特性，在青光眼和糖尿病视网膜病变（DR）的实验模型中能保护RGCs。其水平在青光眼患者房水中显著降低，提示其可能与眼压调节和疾病进程相关。
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胰岛素样生长因子-1（IGF-1）：作为GH下游的经典效应分子，IGF-1在视网膜发育和神经保护中至关重要。它同样能激活PI3K/Akt和MAPK/ERK等促存活通路。然而，其作用具有剂量和情境依赖性，局部慢性过表达可能导致血-视网膜屏障破坏。研究证据表明，IGF-1至少部分介导了GH在视网膜中的神经保护作用。
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生长抑素（SST）：作为垂体GH分泌的主要抑制因子，SST及其多种受体亚型在视网膜多种细胞中广泛表达。它在DR和青光眼模型中显示出独立的神经保护作用，可能通过调节小胶质细胞活性和直接作用于神经元来实现。部分SST类似物还能通过影响GH/IGF-1轴来抑制病理性血管生成。
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催乳素（PRL）：与GH结构同源的PRL，在视网膜中具有明确的神经保护、抗氧化和抗炎特性。其部分保护机制与GH重叠，且两者受体可能形成异源多聚体，提示存在交叉对话。特别值得注意的是，PRL可被蛋白酶切生成具有强大抗血管生成活性的血管抑制素（vasoinhibin），这在DR的治疗研究中具有重要意义。
内源性GH在视网膜疾病中的双重角色
关于内源性GH在视网膜疾病中的作用，研究结论看似矛盾，实则反映了其复杂的情境依赖性。在肢端肥大症（GH过量）患者中，观察到角膜、视网膜神经节细胞层等多种眼结构改变，且GH/IGF-1活性与DR中的病理性新生血管形成有关。然而，并非所有研究都支持GH过量直接导致视网膜病变。另一方面，GH缺乏则与异常的眼压、视神经形态以及视网膜变薄等相关，表明基础的GH信号对视觉系统的正常发育和维持不可或缺。这种双重性提示，GH在视网膜中的作用是“双刃剑”，其最终效应取决于系统与局部GH的水平、疾病背景及具体的分子微环境。
与其他神经营养因子的交互
GH的神经保护作用常常伴随着其他内源性神经营养因子的上调。在损伤条件下，GH处理能增加视网膜中脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养因子-3（NT-3）、睫状神经营养因子（CNTF）等的表达。此外，GH还能调节成纤维细胞生长因子-2（FGF2）、骨形态发生蛋白-4（BMP4）等其他生长因子的表达。这些因子共同构成了一个复杂的神经保护网络，GH可能是这个网络的关键调节者之一。
结论与展望
综上所述，生长激素轴是一个由GH、GHRH、Ghrelin、IGF-1、SST、PRL等多个分子构成的复杂调控网络，在视网膜神经保护中展现出巨大潜力。它们通过激活JAK/STAT、PI3K/Akt、MAPK等多条下游信号通路，发挥抗凋亡、促存活、促轴突修复和突触重塑等多重效应。未来的研究需要进一步阐明这些分子在哺乳动物视网膜、特别是在灵长类中的具体作用机制、最佳治疗窗口和给药方案。考虑到该轴的复杂性和多靶点特性，开发联合GH与其他轴成分（如血管抑制素）或神经营养因子的组合疗法，可能成为治疗视网膜退行性疾病和视神经损伤的一种有前景的策略。
