《Advanced Drug Delivery Reviews》：From molecule to absorption: a multiscale framework for subcutaneous biologic delivery
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单克隆抗体皮下注射的耦合系统分析提出药物-设备-容器-组织（DDCT）多尺度框架，揭示粘度依赖性扩散、注射参数优化及组织异质性调控三大核心机制，为提升生物利用度及下一代自动注射器设计提供理论支撑。
Mario de Lucio | Vivek Sree | Galen Shi | David Collins | Jean-Christophe Veilleux | Hector Gomez | Pavlos P. Vlachos
美国印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司（Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA）
摘要
皮下（SC）注射已成为自我给药单克隆抗体（mAbs）的首选途径，然而实现一致的生物利用度仍然具有挑战性，因为分子层面的相互作用（蛋白质自组装）会通过设备机制（空化、液体晃动）影响组织反应（药物沉积几何形状、淋巴系统吸收），形成了一个耦合系统。单独优化任何一个组成部分的效果都会逐渐减弱。本文介绍了“药物-设备-容器-组织”（Drug–Device–Container–Tissue, DDCT）框架——这是一种统一的多尺度方法，用于追踪单克隆抗体从储存到注射再到淋巴系统吸收的整个过程。我们综合了分子动力学模拟、流变测量、高速成像和孔隙力学建模的结果，提出了四个关键原则：首先，浓度依赖性的粘度和扩散性源于蛋白质自组装，直接影响注射性和组织传输；其次，设备驱动的晃动、空化和流体剪切作用可能破坏蛋白质稳定性，目前已有多种设计策略来减轻这些现象；第三，设备驱动参数（如弹簧力和注射时间）对给药可靠性和肌肉内注射风险有重要影响；第四，组织异质性（包括脂肪细胞几何形状、胶原隔膜和淋巴系统分布）会影响药物沉积和吸收动力学，而患者特定因素（如体重指数）也会对此产生显著影响。通过跨尺度分析这些耦合现象，DDCT框架指出界面间的相互作用是优化皮下给药的关键瓶颈，为下一代自动注射器、高浓度制剂和预测性计算工具的设计提供了基础。
引言
随着自身免疫性疾病、癌症和糖尿病等慢性病的日益普遍，对自我给药生物制剂的需求也在不断增加（Lucio1）。在所有生物治疗药物中，单克隆抗体（mAbs）已成为主导类别，因其具有高靶向性和较长的系统半衰期[2]。由于单克隆抗体分子量较大（约150 kDa），通常不适合口服给药，它们会迅速被酶降解且在胃肠道中的吸收效果较差，因此需要通过非肠道途径给药。
在非肠道给药途径中，皮下（SC）注射因其以患者为中心的优势而成为首选方法[3]。皮下注射允许患者在非临床环境中自行给药，从而降低了医疗成本，并提高了患者的依从性和遵从性。然而，皮下注射单克隆抗体的一个主要缺点是生物利用度通常仅限于50-80%[4]。
皮下注射的剂量通常较小（少于2 mL），相比之下，静脉注射（IV）的剂量较大。因此，为了达到与静脉注射相当的治疗效果，皮下注射的单克隆抗体需要以更高的浓度配制，通常在50至200 mg/mL范围内[5]。这种高浓度带来了额外的挑战：首先，浓度增加会导致粘度升高，从而需要更大的注射力和使用更粗的针头，增加患者的不适感并降低依从性[6],[7]；此外，高浓度制剂容易发生蛋白质聚集，影响单克隆抗体的疗效。
图1示意性地展示了单克隆抗体在皮下注射过程中的路径和生理屏障。注射到皮下组织后，单克隆抗体经历一系列耦合的机械和传输过程，这些过程决定了其生物利用度。这些过程可以分为三个阶段：对流传输、扩散和吸收。
在第一阶段（几秒钟内），快速注射产生的压力驱动药物在组织间隙中对流传输，形成局部药物沉积（见图1A）。沉积物的形状受注射参数（如针头规格和流速）以及生理参数（如体重指数BMI或组织形态）的影响。皮下组织中的脂肪细胞和胶原隔膜纤维形成了优先的流动路径，影响药物沉积的几何形状和压力场[8]。
注射结束后压力下降，传输过程转变为以扩散为主。在此阶段，单克隆抗体通过细胞外基质（ECM）进行扩散，这一过程受到电荷相互作用以及局部水分和孔隙率变化的影响。这一阶段为后续的吸收过程奠定了基础，而吸收过程发生在更慢的时间尺度上。
最后开始吸收。由于单克隆抗体分子量较大，它们主要通过淋巴系统进入体内[9]。图1C展示了单克隆抗体通过淋巴系统吸收的示意图：随着组织间压力增加，淋巴管内皮细胞的主要瓣膜打开，使分子得以进入淋巴管。
在所有这些阶段中，单克隆抗体的传输都受到ECM内生理屏障的限制。图1D展示了其中一些最重要的屏障。细胞外组织基质由密集的胶原网络构成，限制了分子的移动性，从而降低了扩散速率[10]。此外，蛋白质与胶原基质之间的静电相互作用可能促进结合，抑制自由扩散，并限制全身吸收[11],[12]。
本文采用“药物-设备-容器-组织”（DDCT）框架，对单克隆抗体的皮下给药方式进行整体研究。核心观点是，皮下给药不是一个线性过程，而是一个耦合系统：分子相互作用（蛋白质自组装、电荷效应）通过设备机制（空化、液体晃动）影响组织反应（药物沉积几何形状、淋巴系统吸收）。单独优化任何一个组成部分的效果都会减弱，因为界面间的耦合效应（例如，制剂粘度影响空化强度，空化强度影响组织应力，进而影响吸收动力学）是下一代生物制剂给药的关键限制因素。该框架将制剂、设备或组织力学视为相互关联的组成部分，而不是独立的实体，从而揭示了决定治疗效果的物理化学和生物力学相互作用。图2展示了DDCT框架，展示了单克隆抗体从在容器中稳定，到设备激活时的机械应力，再到皮下组织中药物沉积的整个过程。
这种多尺度视角整合了实验和计算研究，将制剂流变学、设备力学和注射生理学联系起来。构成本文基础的代表性文献在表1中进行了总结，按其在DDCT框架中的主要贡献进行了分类。
章节片段
药品特性
制剂阶段是单克隆抗体给药途径的第一步，其中浓缩蛋白溶液中的分子相互作用影响注射性、制造工艺和患者的整体使用体验。了解单克隆抗体的物理化学性质（如粘度和扩散性）对于设计高浓度生物制剂至关重要。
设备-容器界面
设备是将配制好的药物输送到患者体内的载体。其性能和可靠性决定了从容器到组织的注射过程的成功，进而影响患者安全、剂量准确性和治疗效果。
组织学——组织层的结构和组成
了解药物输送发生的组织微环境对于揭示控制局部药物传输和吸收的机制至关重要。这需要阐明构成组织的结构特征，以及这些结构如何影响药物传输的功能特性。早期的组织学研究定义了皮肤、皮下组织和下层肌肉的结构组成，并将其与
未来发展方向
生物制剂给药领域的最新趋势显示，在自动注射器和体内给药系统方面取得了快速创新，特别是在高剂量、高粘度药物的输送方面。目前正在开发能够输送超过5 mL药物的设备和闭环注射系统，自动注射器和药液输送系统（PFS）平台的进步支持了自我给药和以患者为中心的护理。已经上市的药物输送设备正朝着机电一体化方向发展
结论
DDCT框架强调，成功实现单克隆抗体的皮下给药需要综合考虑制剂、设备力学、药物-容器相互作用和组织生理学如何共同影响患者结果。以下见解突出了本文揭示的关键机制和原则：
在药品特性方面，高浓度单克隆抗体溶液表现出强烈的分子间相互作用，促进了蛋白质的自组装
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务关系和个人关系：Mario de Lucio在礼来公司任职；Vivek Sree在礼来公司任职；Galen Shi在礼来公司任职；Jean-Christophe Veilleux在礼来公司任职
