综述：阿尔茨海默病中的少突胶质细胞功能障碍：将空间表观基因组学与代谢通路整合到脱髓鞘过程中——一项关键综述

《Ageing Research Reviews》：Oligodendrocyte Dysfunction in Alzheimer's Disease: Integrating Spatial Epigenomics and Metabolic Circuitry in Demyelination - A Critical Review

阿尔茨海默病（AD）中少突胶质细胞（OLs）的表观遗传-代谢轴在病理进程中起关键作用，通过调控髓鞘再生和轴突支持影响疾病发展，提出OLs作为病理驱动者而非单纯受害者的新视角。

连建|刘玉清|彭伟军

中南大学第二湘雅医院中西医结合科，中国长沙

摘要

传统的阿尔茨海默病（AD）研究主要集中在淀粉样蛋白-tau-神经退行性变（ATN）框架内的神经元病理学上，强调β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块、神经纤维缠结（NFTs）和神经炎症是疾病进展的主要驱动因素。最近，越来越多的证据表明，少突胶质细胞（OLs）和髓鞘异常不仅仅是神经元损伤的下游结果。相反，OLs的功能障碍可能很早就出现，并积极地影响疾病的进程。在这篇综述中，我们综合了空间表观基因组学、代谢回路分析、单核RNA测序（snRNA-seq）和多模态神经影像学的研究结果，重新评估了OLs在AD病理生理学中的作用。我们还总结了针对OLs功能障碍的治疗策略，包括代谢救援方法、表观遗传调控、促进髓鞘再生的干预措施以及抑制OLs产生的Aβ的方法。总体而言，我们提出了“OL表观遗传-代谢轴”作为AD中一个被低估的病理中心。这一框架通过将OLs从被动受害者重新定位为依赖于特定环境的神经退行性变的驱动因素和放大器，挑战了传统的“受害者-加害者”叙事。通过阐明空间模式的表观遗传失调如何与代谢崩溃相互作用，从而损害髓鞘完整性和轴突支持，本综述为开发旨在修复OLs、促进髓鞘再生和恢复代谢的创新神经保护策略提供了理论依据。

部分摘录

引言：重新思考少突胶质细胞在AD发病机制中的作用

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，也是全球痴呆症的主要原因，约占痴呆症病例的60-70%（Leng和Edison，2020年）。除了进行性的记忆衰退外，AD患者还常表现出语言障碍、运动功能障碍、视空间缺陷和情绪不稳定（Graff-Radford等人，2021年）。根据阿尔茨海默病国际组织的数据，预计全球AD病例数将在未来增加两倍。

少突胶质细胞生物学

少突胶质细胞（OLs）和少突胶质细胞前体细胞（OPCs）对中枢神经系统（CNS）至关重要。它们最著名的作用是生成髓鞘，这是一种富含脂质的膜，可以包裹轴突并实现跳跃式传导。这种富含脂质的膜大约由80%的脂质和20%的蛋白质组成（Simons和Nave，2016年）。髓鞘介导的跳跃式传导显著加速了神经冲动的传播，并减少了能量消耗。

空间表观遗传学揭示区域特异性脆弱性

在AD复杂的病理过程中，OLs越来越被认为是积极的参与者，而不仅仅是被动的旁观者。重要的是，OLs对AD病理的反应并不均匀；相反，它们在大脑不同区域表现出明显的空间特异性。这种空间异质性体现在多个层面上，包括分子表型、功能状态和脆弱性特征。例如，对AD患者前额叶皮层（PFC）的scRNA-seq分析显示……

少突胶质细胞中的代谢回路崩溃

近年来，OLs的代谢失衡越来越被认为是AD发病和进展的核心决定因素。OLs的成熟是一个能量需求很高的过程，严重依赖于线粒体ATP的产生（Gil和Gama，2023年）。增强三羧酸（TCA）循环活性可以促进OPCs分化为前OLs，而TCA循环的抑制则会阻碍其成熟（Sajad等人，2024年）。与髓鞘压缩同时发生的是线粒体的……

表观遗传-代谢恶性循环

在AD的病理环境中，OLs的代谢紊乱可以引发表观遗传异常。许多代谢中间体作为表观遗传反应不可或缺的底物或辅因子，从而将细胞生物能量学与染色质和转录控制联系起来。组蛋白乙酰化对乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的可用性特别敏感（Shi和Tu，2015年）。作为必需的乙酰基供体，乙酰辅酶A主要通过糖酵解和脂肪酸途径产生。

针对少突胶质细胞的治疗策略

目前，还没有任何干预措施能够完全治愈或预防AD。治疗和预防AD的主要方法是通过非药物疗法和药物治疗相结合来有效缓解患者的症状。

针对OLs已成为AD的一个潜在重要治疗方向。一些研究者提出，人脑广泛的髓鞘生成能力可能导致其对年龄相关因素的脆弱性。

当前的限制和争议

越来越多的证据表明，OLs和OPCs在AD病理生理学中起着关键作用。OLs的功能障碍会损害髓鞘完整性，削弱轴突的代谢支持，加剧神经炎症，从而加速神经退行性变。然而，将这些机制见解转化为可靠的诊断和有效的治疗方法仍然具有挑战性，因为多个限制因素紧密相关。有三个问题尤为紧迫：（1）啮齿动物的研究结果如何……

结论

以OLs为中心的假说为AD发病机制提供了有意义的扩展，并具有重要的治疗意义。现有证据支持OLs在AD中发挥依赖于特定环境的作用，它们既是脆弱的靶点，也可能通过髓鞘维持受损、轴突代谢支持丧失、炎症重编程以及对淀粉样蛋白生物学的贡献来放大病理过程。此外，方法学限制、因果方向的不确定性以及……

缩写

AD
阿尔茨海默病
Aβ
β-淀粉样蛋白
Aβ40
β-淀粉样蛋白40
Aβ42
β-淀粉样蛋白42
ApoE - ε4
载脂蛋白E ε4等位基因
APP
淀粉样前体蛋白
ATN
淀粉样蛋白-tau-神经退行性变框架
BBB
血脑屏障
BACE1
β位点APP切割酶1
BDNF脑源性神经营养因子
BHBβ-羟基丁酸
Cdk5
周期依赖性激酶5
CNS
中枢神经系统
CNP1
2',3'-环核苷酸3'磷酸二酯酶1
CNTF睫状神经营养因子
DAO
疾病相关少突胶质细胞
DEG差异表达基因
DNMT
DNA

伦理批准和参与同意

不适用。

未引用的参考文献

（无效引用（ND）

资助

本工作得到了国家自然科学基金（编号82374552）、湖南省杰出青年科学基金（编号2024JJ2086）和湖南省高水平卫生健康人才支持计划（编号20240304076）的财政支持。

CRediT作者贡献声明

连建：概念构思、数据整理、可视化、撰写——初稿。

刘玉清：数据整理、可视化、撰写——初稿。

彭伟军：概念构思、监督、撰写——审稿与编辑、资金筹集。

所有作者均已阅读并批准了最终稿件。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

不适用。

出版同意

不适用。