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本研究系统阐明了由五种特定MYO7A变异体（包括p.Leu479Pro等）引起的常染色体显性非综合征性听力损失（DFNA11）患者的临床特征，特别是其独特的低频起始、进行性听力恶化模式，并证实c.1436T>C（p.Leu479Pro）变异是日本人群中的一个奠基者突变，为精准诊疗和随访提供了关键依据。
1. 引言
听力损失（HL）是最常见的感觉障碍之一，已知有超过150个基因可导致非综合征性听力损失（NSHL）。MYO7A基因是1型Usher综合征（USH1B）、常染色体显性非综合征性听力损失（ADNSHL，基因座DFNA11）以及常染色体隐性非综合征性听力损失（ARNSHL，基因座DFNB2）的已知致病基因。MYO7A基因编码非经典肌球蛋白VIIa，在内耳毛细胞的静纤毛中表达，对声音的机械电转导至关重要。既往研究表明，大多数DFNA11病例表现为进行性的高频、斜坡型听力损失。然而，也有少数变异体与低频听力损失相关，但此类表型相对罕见，其临床细节，特别是听力恶化模式，仍不清楚。
2. 材料与方法
研究共招募了18,475名日本听力损失患者。通过对158个耳聋相关基因进行靶向大规模平行测序，鉴定出与MYO7A相关低频听力损失相关的变异携带者。致病性评估依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准和指南进行。临床数据通过回顾性病历审查获取，包括听力图、发病年龄、家族史等。听力损失严重程度根据纯音平均听阈（PTA）分为正常、轻度、中度、重度和极重度，听力图构型分为平坦型、低频上升型等。此外，针对在29个无亲缘关系家庭中发现的复发性变异c.1436T>C:p.Leu479Pro，研究者利用其周围1 Mbp区域内的23个标签单核苷酸多态性（SNPs）进行了单倍型分析，以探究其为突变热点还是奠基者突变。
3. 结果
3.1. 鉴定的变异体与MYO7A相关低频听力损失的临床特征
在18,475名患者中，研究者从44个无亲缘关系的家庭中鉴定出60名患者携带五种与低频听力损失相关的MYO7A变异体：p.[Asn140Lys; Glu1835Gln]、p.Leu479Pro、p.Leu656Val、p.Gly660Arg和p.Arg668His。其中p.Leu479Pro最为常见，在28个家庭的40名患者中发现。大多数患者（84.1%）有常染色体显性家族史。平均发病年龄为28.5岁，91.7%的患者为语后发病。在可获得听力数据的57名患者中，大部分表现为轻中度听力损失，其中34名患者（59.6%）表现为低频听力损失，21名患者（36.8%）表现为平坦型听力损失。70.8%的患者意识到听力进行性下降，61.8%有耳鸣，28.6%有眩晕发作。研究发现，携带这五种特定变异、听力损失较轻的患者多表现为典型的低频听力损失表型，而听力损失较重的患者则多表现为平坦型听力损失，提示疾病可能从轻中度的低频听力损失开始，逐渐进展为中重度的平坦型听力损失。
3.2. MYO7A相关低频听力损失中的听力恶化
为阐明听力恶化模式，研究者按年龄分层比较了携带上述五种特定变异与其他DFNA11变异患者的平均听阈。结果显示，携带五种特定变异的患者在二十至六十多岁期间均表现出明显的低频听力损失，但高频听力在四十岁后也开始恶化，最终导致平坦型听力损失。而携带其他DFNA11变异的患者则主要表现为高频斜坡型听力损失，且所有频率的听力均随年龄增长而恶化。
通过绘制各频率（125 Hz至8000 Hz）听阈与测试年龄的散点图并进行回归分析，进一步细化了听力恶化轨迹。结果显示，低频（125、250、500 Hz）听力从一、二十岁开始就以每年0.5-0.6分贝的线性速率进行性下降。相反，高频（2000、4000、8000 Hz）听力在一至三十岁时维持在正常范围，但从四十岁开始，高频听力的恶化速度比低频更快。这清晰地证实了此类患者最初表现为轻中度低频听力损失，随时间推移逐渐进展为中重度平坦型听力损失。
3.3. 本研究中复发性MYO7A变异的单倍型分析
针对在29个独立家庭中发现的复发性变异c.1436T>C:p.Leu479Pro，研究者对来自其中6个家庭的16名个体进行了单倍型分析。结果显示，这6个无亲缘关系的家庭在c.1436T>C变异位点周围共享相同的单倍型，强烈提示该变异是日本人群中的一个奠基者突变，而非随机发生的突变热点。该变异在gnomAD数据库中未被报道，且所有携带者均居住在日本本州岛，进一步支持了这一结论。C variant. Pink indicates the common haplotype observed in affected individuals.">
4. 讨论
肌球蛋白VIIa蛋白包含马达结构域、颈结构域、尾部结构域等。本研究中发现的五种致病变异中，有四种（p.Leu479Pro、p.Leu656Val、p.Gly660Arg、p.Arg668His）位于马达结构域。结合既往报道，引起低频听力损失的MYO7A变异多集中于马达结构域内的特定亚区域，如下部50 kDa亚结构域或转接子/杠杆臂区域，这可能暗示了基因型-表型之间的某种关联，但具体机制尚不明确。曾有报道显示，携带相同MYO7A变异的不同家族分支患者表现出高频或低频两种不同的听力损失表型，提示可能存在修饰基因的影响。
在遗传性听力损失中，低频听力损失经典地与WFS1等基因相关。本研究表明，在评估低频听力损失患者时，也应将MYO7A相关听力损失纳入下一代测序结果的解读考虑中。单倍型分析证实c.1436T>C:p.Leu479Pro是日本人群中的一个奠基者突变，类似于此前在日本人群中报道的OTOF、KCNQ4等基因的奠基者突变。
5. 结论
本研究首次在大规模患者队列中明确了MYO7A相关低频听力损失的详细临床特征，特别是各频率的听力恶化轨迹。其典型进程为：语后发病的轻中度低频听力损失，低频听力以每年0.5-0.6分贝的线性速率下降，而高频听力在四十岁后开始快速恶化，最终进展为中重度平坦型听力损失。此外，研究证实高频变异c.1436T>C:p.Leu479Pro是日本人群中的一个奠基者突变。这些发现将有助于临床医生为MYO7A相关低频听力损失患者提供基于预期听力恶化模式的、更精准的治疗和随访方案。
