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本研究探讨慢性奥沙康酮使用对大鼠海马体结构和功能的影响。实验显示，奥沙康酮组空间工作记忆显著下降，抑郁样行为增加，海马体Ki67表达减少，caspase-3表达增加，并伴随星形胶质细胞增生。结果揭示了奥沙康酮对脑功能的多方面影响，为开发针对性治疗方案提供依据。
埃尔凡·莫塔莱布扎德（Erfan Motalebzadeh）、阿里·查姆奇（Ali Charmchi）、马赫迪·索鲁什（Mahdi Soroosh）、赛义德·沙哈布·加齐·米尔萨伊德（Seyed Shahab Gazi Mirsaeed）、阿米尔雷扎·贝拉米（Amirreza Beirami）、马拉尔·哈桑扎德（Maral Hasanzadeh）、马赫迪·蒂兹罗（Mahdi Tizro）、雷扎·海达里（Reza Heidari）、阿米尔马赫迪·泽伊纳尔扎德（Amirmahdi Zeynalzadeh）、莫赫森·查马纳拉（Mohsen Chamanara）、阿巴斯·阿里阿加伊（Abbas Aliaghaei）、梅萨姆·哈萨尼·莫加达姆（Meysam Hassani Moghaddam）
伊朗德黑兰伊斯兰阿扎德大学（Islamic Azad University）基础科学学院生物系，科学研究分部
摘要
奥施康定（Oxycodone）是一种强效的阿片类药物，常用于疼痛管理，但其滥用倾向较高。本研究探讨了长期使用奥施康定对大鼠海马体结构和功能的影响。24只成年雄性白化大鼠被随机分为对照组（n=12）和奥施康定处理组（n=12），后者每天口服奥施康定（15 mg/kg），持续30天。行为测试包括Y迷宫、穿梭箱实验、高架十字迷宫、尾部悬挂试验、Morris水迷宫和Barnes试验。通过免疫组化分析评估海马体中Ki67和caspase-3的表达情况。利用GFAP和Iba-1抗体检测胶质细胞的形态和分布，并通过Voronoi镶嵌技术分析神经元的空间分布。长期使用奥施康定显著降低了大鼠的空间工作记忆能力，并增加了抑郁样行为。焦虑样行为、空间记忆和长期记忆未观察到显著变化。免疫组化结果显示，奥施康定处理组中Ki67表达降低，caspase-3表达增加。此外，奥施康定还导致了星形胶质细胞的增生，但星形胶质细胞的形态未发生显著改变。奥施康定处理组海马体的神经元分布显示更规则的排列模式，较大的Voronoi多边形比例显著增加。长期使用奥施康定会减少海马体神经发生，增加凋亡活性，并影响神经元分布，从而引发行为改变。这些发现突显了奥施康定的广泛神经生物学影响，以及制定针对性治疗措施以减轻其对大脑功能影响的重要性。
引言
阿片类药物使用障碍是一种由于长期反复接触外源性阿片类药物而引起的神经系统疾病。该疾病的复发性和间歇性特征意味着患者会长期暴露于外源性阿片类药物中，尽管阿片类药物本身并不具有急性神经毒性[1]。奥施康定作为一种强效的阿片类镇痛药，常用于治疗中度至重度疼痛。然而，它极易被滥用，加剧了阿片类药物危机[2]。根据Roland等人的研究[3]，在美国，奥施康定和氢可酮（hydrocodone）是最常与依赖和滥用相关的阿片类药物。Kibaly等人[4]进一步阐述了奥施康定的独特药理特性，这些特性使其更易被用于非医疗目的，从而导致滥用率上升。
与其他阿片类药物类似，奥施康定对中枢神经系统（CNS）有显著的负面影响。奥施康定最常见的不良反应包括嗜睡、睡眠障碍、镇静作用，在极端情况下还会导致呼吸抑制和中枢性呼吸暂停[5]。此外，奥施康定还可能引起神经毒性和痛觉过敏[6]。更严重的中枢神经系统相关不良事件，如肌阵挛、谵妄、精神障碍和急性中枢性呼吸抑制，也与奥施康定使用有关，无论是单独使用还是与其他药物（如苯二氮卓类和抗抑郁药）联合使用[7]。这些不利后果凸显了对奥施康定对大脑组织病理学影响进行深入研究的必要性。关于奥施康定对中枢神经系统（尤其是海马体）影响的临床前研究表明，该药物显著影响神经生理和行为。Lu等人[8]发现奥施康定会降低海马体CA3神经元的谷氨酸传递和神经元兴奋性，这可能解释了其镇痛和成瘾作用。
总之，阿片类药物使用障碍的长期性和复发性给公共卫生带来了严峻挑战。由于奥施康定等处方阿片类药物的高滥用潜力，这些问题更加突出，因此需要开展临床前研究以阐明其对大脑的影响。此类研究揭示了神经生理、行为的变化以及潜在的抗炎或促炎特性。因此，我们旨在探讨长期使用奥施康定对大鼠海马体结构和功能的影响。我们假设长期接触奥施康定会损害海马体依赖的行为，并可能导致组织学和分子层面的改变，包括神经发生减少、凋亡增加和胶质细胞变化。
材料
奥施康定片剂由伊朗哈马丹省图伊塞尔坎（Tuyserkan）的Faran Shimi制药公司提供；GFAP（1:500）、Ki67（1:300）和caspase-3（1:500）抗体，以及大鼠和兔特异性HRP/DAB试剂盒和偶联有TRITC或FITC的 goat 抗兔二抗，均由美国马萨诸塞州剑桥市的Abcam公司提供。其他所有材料均购自美国密苏里州圣路易斯的Sigma Aldrich公司。
动物与处理方法
共24只成年雄性白化大鼠（Sprague–Dawley品系）
奥施康定对大鼠空间工作记忆和抑郁样行为的影响
穿梭箱实验的结果表明，对照组和奥施康定处理组在大暗区停留的时间没有显著差异。同样，STLa测试结果在两组之间也没有显著差异。因此可以得出结论，奥施康定不会影响大鼠的长期记忆（图2）。相比之下，Y迷宫实验的结果显示，奥施康定处理组大鼠在Y迷宫中的自发交替行为减少
讨论
本研究探讨了长期口服奥施康定对成年雄性大鼠海马体依赖行为和细胞标志物的影响。研究发现，奥施康定选择性地损害了空间工作记忆，表现为Y迷宫中自发交替行为的减少，而通过MWM和Barnes测试评估的长期空间记忆和学习能力未受影响。EPM测试显示焦虑样行为未发生变化，但抑郁样行为显著增加
作者贡献声明
梅萨姆·哈萨尼·莫加达姆（Meysam Hassani Moghaddam）：撰写、审稿与编辑、验证、监督、资源协调、项目管理、资金筹集、概念构思。阿里·查姆奇（Ali Charmchi）：概念构思。马赫迪·索鲁什（Mahdi Soroosh）：数据分析。莫赫森·查马纳拉（Mohsen Chamanara）：初稿撰写。阿巴斯·阿里阿加伊（Abbas Aliaghaei）：初稿撰写。埃尔凡·莫塔莱布扎德（Erfan Motalebzadeh）：概念构思。雷扎·海达里（Reza Heidari）：方法学设计。阿米尔马赫迪·泽伊纳尔扎德（Amirmahdi Zeynalzadeh）：软件开发。阿米尔雷扎·贝拉米（Amirreza Beirami）：实验实施。马拉尔·哈桑扎德（Maral Hasanzadeh）：实验实施。马赫迪·蒂兹罗（Mahdi Tizro）：方法学设计。
致谢
我们感谢伊朗德黑兰沙希德·贝赫什蒂医科大学（Shahid Beheshti University of Medical Sciences）听力障碍研究中心提供的资金支持。作者们衷心感谢Mohammad-ali Rafiei在本文初稿编写过程中的宝贵帮助，他们对早期写作阶段的贡献至关重要。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
