关于肌肉肌球蛋白、动力蛋白/非传统肌球蛋白以及轴突动力蛋白马达催化ATP水解的分子机制的见解与回顾

本文评估了生物能学与运动学领域对ATP水解机制的分歧观点，提出旋转-解开-倾斜（RUT）能量储存机制，通过定量电模型分析水解各步骤能量分配，解释肌球蛋白二聚体结构，并与传统模型对比，并成功应用于动力蛋白研究，揭示弯曲力产生机制。

　　

苏尼尔·纳特

印度理工学院德里分校生物化学工程与生物技术系，新德里Hauz Khas，邮编110016，印度

摘要

本文评估了生物能量学和运动学领域中关于分子马达ATP水解的不同观点和意见，并提出了对这些观点的调和方案。通过建立ATP水解的定量静电和机械化学模型，讨论了肌球蛋白和驱动蛋白/F₁-ATP酶水解循环各步骤中ATP标准状态能量的分配问题。同时，也探讨了由此产生的重要生物学意义。文章提出了一种详细的肌肉收缩分子机制：两个肌球蛋白头部在功能上是不同的——每次只有一个头部作为ATP酶起作用，而另一个头部则处于酶失活状态且未结合任何核苷酸；这两个头部会在两种功能之间交替切换。这一机制被纳入了肌肉收缩的“旋转-解旋-倾斜”（RUT）能量存储理论框架中。新模型解释了肌球蛋白的“二聚体”结构，并阐述了该机制相对于以往模型（包括杠杆臂模型和Lymn-Taylor动力学模型）的优势。此外，还验证了所提机制与热力学第一定律和第二定律的一致性。强调了ATP水解过程中键断裂、Pi释放及弹出过程中释放的静电势能被转化为机械能（特别是非平衡构象状态下的扭转/扭力）的关键作用。这些机制见解以轴丝动力蛋白为例进行了详细阐述。尽管通过电子断层扫描和高分辨率成像技术已经获得了近乎原子级别的结构，但轴丝动力蛋白的工作机制至今仍是一个未解之谜。

引言

基于蛋白质的分子马达对ATP的水解过程是一个有趣的研究领域。以往的研究主要集中在ATP合成酶（Nath, 2002; Nath, 2003）的ATP合成机制上。相比之下，细胞内还有许多基于DNA、RNA和蛋白质的分子马达能够催化ATP的水解反应（Alberts, 1998）。因此，ATP水解是一个非常重要的生物过程。那么，从基于蛋白质的分子马达（如肌球蛋白、驱动蛋白和轴丝动力蛋白）对ATP水解的机制研究中，我们能得出哪些普遍性原理呢？

莱宁格（Lehninger）曾提出将ATP的合成与水解视为一个统一的过程进行研究（Lehninger, 1971）。然而，后续的发展方向发生了变化：生物能量学的研究范围逐渐局限于ATP的生成过程，而ATP驱动的其他生物过程（如肌肉收缩和货物运输）则被划归到运动学领域。这种划分部分是由于研究内容的复杂性和可处理性的限制，部分是为了将这一主题与生物化学区分开来。

在美国的研究机构、戈登研究会议（GRCs）以及生物物理学会中，这些研究传统在“生物能量学与运动学”子组中得以延续。自2005年以来，苏尼尔·纳特几乎是唯一一位同时积极参与“生物能量学”和“肌肉收缩与运动学”GRCs的科学家。不过，他直到2006-2007年在东京早稻田大学Kinosita-Ishiwata单分子生物物理学小组担任访问教授后，才真正开始系统研究分子马达的ATP水解机制（Nath, 2008; p. 19, col. 2, Nath, 2023; Section 5.4, Nath, 2025）。Channakeshava（2011）和Wray（2025）也指出了综合方法在纳特ATP理论发展中的重要性。

苏尼尔·纳特在生物能量学和运动学两个领域都保持着活跃的研究兴趣，这从他与这两领域先驱者的交流中可见一斑（图1、图2，补充信息）。他在1994至2011年间与生物能量学的奠基人之一E. C. “比尔” 斯莱特（Slater, 1953）保持长期学术联系，后者提出了最早的ATP合成理论；2001至2011年间，他还与牛津大学的罗伯特·J·P·威廉姆斯（Williams, 2015）保持交流，后者是生物无机化学的创始人。比尔·斯莱特在他90岁生日前邀请他前往英国林明顿交流；而安德鲁·赫胥黎爵士（Sir Andrew Huxley）在得知纳特在2005年GRC上的简短口头报告后（他本人并未出席），在纳特89岁生日前两天邀请他到剑桥大学三一学院讨论肌肉收缩机制，不仅请他共进午餐和茶点，还在整个会议过程中给予了他极大的尊重（图2，补充信息）。

生物能量学（Boyer et al., 1973; Boyer, 1993）和运动学（Huxley, 1974; Huxley, 2000）领域提出的分子机制彼此之间存在显著差异（Nath and Nath, 2009）。每个领域都依据实验数据坚持自己的理论。在这种背景下，有必要重新审视这些基本原理。那么，关于ATP水解的对立观点是否能够得到调和？是什么科学问题导致了这种观点的分歧和科学意见的极端化呢？

节选内容

生物能量学与运动学中的对立观点

许多生物能量学研究者认为实际的化学合成步骤在能量上并不重要。他们认为，合成过程中释放的配体（MgATP）以及水解过程中释放的MgADP和/或Pi需要消耗能量。这种能量的来源被认为是由MgATP的结合能提供的。对于多亚基酶（如F₁-ATP酶），Boyer提出的结合变化机制认为这种能量传递需要长距离的相互作用。

纳特提出的ATP水解/旋转-解旋-倾斜（RUT）能量存储机制

第2节的讨论表明，运动学领域中普遍存在的“产物释放与力产生相耦合”的观点在新理论中得到了保留。然而，这一观点也需要进行重大修改。例如，力的产生并不是立即或直接与配体（Pi和/或ADP）的释放相耦合的——这一直是Lymn和Taylor（1971）以来肌肉收缩理论中的主流观点。新机制是非遍历性的，并且需要能量存储。

基于分子马达ATP水解的定量模型：ATP水解标准状态能量的分配

在初始状态和最终状态下，结合态MgADP^?（$$）与HPO₄^{2?（$$）之间的静电势能变化，可以通过基本的库仑公式来计算：$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$}