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本文系统回顾了慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中，以选择性BCL-2抑制剂维奈托克（VEN）为基础的联合方案。综述总结了维奈托克与抗CD20单克隆抗体、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、双特异性抗体及嵌合抗原受体T细胞等联合应用的临床研究进展，探讨了其在初治及复发/难治性CLL中实现深度缓解、固定疗程、无化疗治疗（chemo-free）及基于微小残留病（MRD）指导的治疗策略，旨在为优化治疗方案提供前沿见解。
慢性淋巴细胞白血病是西方国家成人中最常见的白血病，其治疗已进入靶向与免疫治疗的新纪元。这篇综述聚焦于选择性BCL-2抑制剂维奈托克（Venetoclax, Ven）为基础的各种联合治疗方案，系统梳理了其在CLL治疗中的最新临床证据和未来方向。
抗CD20抗体时代：从联合化疗到无化疗
维奈托克与抗CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗R、奥妥珠单抗O）的联合，标志着CLL治疗从传统化学免疫治疗（CIT）向固定疗程、无化疗方案的转变。MURANO和CLL14等关键III期临床试验证实，VenR和VenO方案在复发/难治及初治CLL患者中均显示出优于传统CIT的疗效，能够获得更高的总体缓解率、更长的无进展生存期以及可观的不可检测微小残留病（uMRD）率。这些方案不仅改变了治疗目标，从疾病控制转向追求完全缓解，还引入了基于MRD指导治疗决策的新理念。
BTK抑制剂联合Ven：新诊断CLL的强化选择？
CLL细胞的生存依赖于B细胞受体信号通路和抗凋亡蛋白（如BCL-2）的过表达。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂与维奈托克的联合，实现了对这两个关键通路的双重抑制，展现出卓越的协同效应。CAPTIVATE、GLOW、FLAIR和AMPLIFY等研究评估了伊布替尼、阿卡替尼等BTKi与Ven的固定疗程或MRD指导方案。结果显示，与BTKi单药或CIT相比，BTKi+Ven联合方案能带来更深、更持久的缓解，显著提高uMRD率，并可能降低耐药突变（如BTK C481）的发生。然而，最佳疗程、剂量以及不同BTKi+Ven方案之间的头对头比较，仍需更多研究。
三联方案是否优于双药联合？
在双药联合的基础上加入第三种药物（如BTKi+Ven+抗CD20抗体）构成了更激进的三联方案。例如，GAIA-CLL13、AMPLIFY和CLL2 GiVE等试验评估了I+V+O、A+V+O等方案。初步数据显示，在特定高危患者（如携带del(17p)/TP53突变）或追求更深层MRD阴性缓解的背景下，三联方案可能提供额外获益，尤其是在提高uMRD率方面。然而，这种获益往往伴随着更高的毒性（如感染、心脏事件）风险。因此，三联方案的确切地位、最佳适用人群及其风险获益比，仍有待正在进行的直接比较试验（如CLL16）来明确。
新兴靶向与免疫疗法组合：三重耐药患者的新希望？
对于已对BTKi、Ven和抗CD20抗体均耐药的三重难治性CLL患者，需要全新的作用机制。下一代BCL-2抑制剂（如sonrotoclax, lisaftoclax）、PI3K抑制剂、CDK抑制剂、新型单克隆抗体（如靶向CD19、BAFF）、双特异性抗体、免疫检查点抑制剂以及嵌合抗原受体T细胞疗法正在被探索与Ven联合的可能性。例如，TRANSCEND CLL004试验显示，靶向CD19的CAR-T细胞疗法lisocabtagene maraleucel在既往接受过BTKi和Ven治疗的患者中仍能诱导缓解。这些新兴疗法通过调动免疫系统或靶向替代生存通路，为克服现有耐药机制提供了潜在途径。
总结与未来方向
以Ven为基础的联合疗法已成为现代CLL治疗的基石，提供了深度缓解、固定疗程和无化疗的治疗选择。当前的研究重点在于优化策略：确定不同风险分层患者的最佳方案（是Ven+抗CD20抗体，BTKi+Ven，还是三联疗法？）；比较固定疗程与MRD指导治疗的优劣；探索再治疗、剂量优化和测序策略。未来的研究需直接比较不同方案，并整合MRD驱动的决策，以最终确定个体化的最优治疗策略。
