使用tezepelumab成功治疗伴有嗜酸性粒细胞上呼吸道受累的MPO-ANCA阳性哮喘

该病例显示，针对TSLP的单克隆抗体Tezepelumab可有效缓解合并嗜酸性炎症的严重哮喘及CRSwNP、嗜酸性中耳炎患者的症状，并成功停用口服激素，伴随MPO-ANCA水平显著下降，疗效持续超过两年。

　　

摘要通俗语言总结

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Tezepelumab是一种针对抗胸腺基质淋巴生成素的单克隆抗体，是一种用于治疗难治性气道炎症性疾病（包括严重哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSwNP）的上游生物制剂。然而，关于其在同时患有上下气道难治性嗜酸性粒细胞炎症性疾病的患者中的疗效证据仍然有限，尤其是在那些髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体（MPO-ANCA）水平升高的患者中。本案例报告描述了一名成年发病的严重哮喘患者，该患者同时患有CRSwNP和嗜酸性粒细胞中耳炎，使用tezepelumab后表现出显著的临床疗效。患者出现了难治性的鼻窦和耳部症状，需要长期口服皮质类固醇治疗。尽管没有系统性血管炎的临床特征，但检测出MPO-ANCA水平升高。开始使用tezepelumab后，患者的上下气道症状显著改善，同时外周血中的嗜酸性粒细胞计数和MPO-ANCA水平也显著下降。内镜和放射学检查显示鼻窦和耳部病变有所改善，20周后成功停用了口服皮质类固醇。52周时，耳漏完全消失，鼓膜穿孔也闭合，影像学检查证实鼻窦和中耳的通气情况得到改善。治疗开始后，疾病控制持续了2年以上，没有复发症状或MPO-ANCA水平再次升高的情况。本案例报告表明，即使在MPO-ANCA水平升高的情况下，tezepelumab也是治疗伴有嗜酸性粒细胞上气道疾病的严重哮喘的有效且可节省皮质类固醇的治疗选择。

通俗语言总结Tezepelumab是一种单克隆抗体，对于治疗严重哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSwNP）显示出希望，尤其是在伴有嗜酸性粒细胞炎症和MPO-ANCA水平升高的病例中。本案例报告中的一名患者同时患有严重哮喘、CRSwNP和嗜酸性粒细胞中耳炎，对tezepelumab反应良好。她的症状显著改善，20周内即可停止长期口服皮质类固醇。52周后，她的耳部状况得到解决，鼻窦和耳部的影像学检查也显示改善。2年内，她的疾病得到控制，没有复发症状或MPO-ANCA水平升高，表明tezepelumab是一种可行的、可节省皮质类固醇的治疗选择。

1. 引言

哮喘经常与2型（T2）炎症驱动的上气道疾病共存，包括伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSwNP）和嗜酸性粒细胞中耳炎（EOM），这些疾病与较高的临床负担和较差的哮喘控制相关[¹]。患有上气道并发症的患者可能特别受益于生物制剂；然而，选择最佳生物制剂的确切标准尚未确定。Tezepelumab是一种针对抗胸腺基质淋巴生成素（TSLP）的单克隆抗体，在难治性气道炎症性疾病（包括CRSwNP和哮喘）中显示出疗效[^{2,3]。然而，关于tezepelumab在伴有嗜酸性粒细胞上气道炎症性疾病的哮喘中的有效性的实际数据仍然有限。本报告描述了一名患者，她患有哮喘并伴有嗜酸性粒细胞上气道疾病和升高的髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体（MPO-ANCA）水平，在接受tezepelumab治疗后表现出显著的临床改善。}

2. 病例报告

一名女性在40岁时被诊断出哮喘。50岁时，她出现了右侧听力损失、持续性的嗜酸性粒细胞耳漏和中耳肉芽组织，并被诊断为EOM。53岁时，她因肺炎住院，伴有发热和咳嗽加重，检查发现MPO-ANCA水平为6.0 IU/mL。55岁时，她接受了CRSwNP的内镜鼻窦手术，鼻息肉的组织病理学检查显示明显的嗜酸性粒细胞浸润（每个高倍视野135个嗜酸性粒细胞）。术后6个月，她的鼻窦症状复发，56岁时，尽管接受了高剂量吸入氟替卡松富马酸酯/维兰特罗三联制剂（200 μg/天）、蒙特鲁卡斯特（10 mg/天）、 mometasone鼻喷雾剂、每日口服皮质类固醇（OCSs）（泼尼松5 mg/天）以及用于合并的银屑病的环孢素（150 mg/天）治疗，她的哮喘和上气道症状仍然加重。实验室检查显示嗜酸性粒细胞计数为780个/μL，总IgE水平为1,960 IU/mL。尽管她的MPO-ANCA水平升高至55.5 IU/mL，但没有系统性血管炎的临床证据。鼻组织、胸部计算机断层扫描（CT）和风湿病科会诊排除了血管炎（包括坏死性血管炎）、肺部受累、多发性单神经炎或紫癜（见补充图1，https://links.lww.com/PA9/A89）。开始使用tezepelumab治疗后，她的上下气道炎症得到全面控制。治疗后，她的哮喘得到控制，鼻窦症状（包括黏稠的鼻分泌物）得到缓解，血液中的嗜酸性粒细胞计数减少，总IgE水平适度下降，MPO-ANCA滴度也降低。泼尼松的剂量从每天5 mg逐渐减少到2 mg（8周后），再减少到1 mg（16周后），并在20周后停用。在OCS逐渐减量的过程中和之后，没有出现呼吸或上气道症状复发或MPO-ANCA水平升高的情况。吸入疗法、鼻内皮质类固醇和蒙特鲁卡斯特在整个观察期间持续使用，而环孢素的剂量在tezepelumab开始后36周减少到100 mg（图1）。52周时，耳漏完全消失，鼓膜穿孔闭合（图2）。与治疗前的情况相比，CT显示鼻窦和鼓室的通气情况有所改善（图3）。纯音测听显示听力没有显著改善，因为右耳已有严重的感音神经性听力损失。左耳的听力阈值基本保持不变（见补充图2 https://links.lww.com/PA9/A89）。Tezepelumab治疗已持续超过2年，期间没有重新使用OCSs，MPO-ANCA水平保持稳定。

图1：

患者使用tezepelumab治疗前后的临床过程。鼻窦症状通过视觉模拟量表进行评估，包括鼻分泌物、鼻塞、后鼻滴漏、嗅觉减退和生活质量下降（0 = 无，10 = 最严重）。这些得分的总和构成了鼻窦症状评分（0 = 无，50 = 最严重）。ACT，哮喘控制测试；FeNO，呼出的一氧化氮分数；FEV₁，1秒内的用力呼气容积；MPO-ANCA，髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体；OCS，口服皮质类固醇；PSL，泼尼松

图2：

左侧中鼻道的鼻内镜检查结果（A–C）和右侧鼓膜的耳镜检查结果（D–F）。(A) 生物制剂治疗前，中鼻道有黏稠的鼻分泌物（黑色箭头）。(B, C) 开始使用tezepelumab后，黏稠的鼻分泌物逐渐减少。(D) 生物制剂治疗前，有大量的黄色黏稠耳漏（黑色箭头）和肉芽组织。(E) 使用tezepelumab 24周后，耳漏减少（黑色箭头），并发现鼓膜穿孔（白色箭头）。(F) 治疗开始52周后，耳漏完全消失，鼓膜穿孔闭合。MT，中鼻甲；S，鼻中隔。

图3：

鼻窦（A, B）和颞骨（C, D）的计算机断层扫描图像。(A, B) 使用tezepelumab 52周后，左侧额窦、右侧上颌窦和右侧鼻腔的软组织阴影明显减少，通气情况改善（白色箭头）。(C, D) 治疗开始52周后，右侧鼓室和外耳道的软组织阴影减少，通气情况也得到改善（白色箭头）。

3. 讨论

TSLP是一种主要由上皮细胞产生的细胞因子，在环境刺激（如呼吸道感染、过敏原和烟草烟雾）的作用下其表达会上调[^{4]。TSLP通过促进T辅助2细胞分化和激活第2组先天淋巴细胞来激活多种炎症途径，从而引起气道高反应性，并加剧包括哮喘和CRSwNP在内的气道炎症性疾病[5–7]。EOM是一种难治性的中耳炎，其特征是中耳明显的嗜酸性粒细胞炎症和对常规抗菌和外科治疗的抵抗[8]。EOM经常与CRSwNP和哮喘共存，T2炎症由TSLP、白细胞介素（IL）-5和IL-13等细胞因子在其发病机制中起核心作用[9,10。}

选择最合适的生物制剂治疗严重哮喘仍然具有挑战性，临床决策不仅应考虑生物标志物，还应考虑其对合并症的治疗效果。然而，关于CRSwNP的生物制剂之间的头对头比较有限；间接分析表明dupilumab和tezepelumab都具有显著的临床益处，包括改善嗅觉功能[^{11]。在我们的患者中，tezepelumab改善了上下气道症状，使她能够成功停止长期使用OCSs，并伴随MPO-ANCA水平的降低。尽管MPO-ANCA水平不是嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎（EGPA）哮喘控制的确定标志物，但它们可能有助于了解与血管炎相关的疾病活动。tezepelumab治疗后的观察到的减少可能反映了通过抑制TSLP（T2炎症途径中的上游细胞因子）对气道炎症的广泛抑制；然而，这一观察基于单个病例，其确切机制需要进一步研究。}

EGPA是一种与ANCA相关的血管炎，其特征是嗜酸性粒细胞丰富的肉芽肿炎症和小到中等大小的血管受累，常与哮喘、鼻窦炎和耳炎以及外周嗜酸性粒细胞增多共存。在没有明确的临床或病理证据表明系统性血管炎的情况下，区分EGPA和伴有上气道表现的严重嗜酸性粒细胞哮喘具有挑战性[^{12]。大约30%–50%的EGPA患者MPO-ANCA呈阳性[13]；因此，不能排除该患者处于EGPA的早期阶段的可能性，特别是考虑到她长期使用OCSs和同时使用免疫抑制疗法（包括环孢素），这可能掩盖了明显的系统性血管炎。据我们所知，这是首例描述在使用tezepelumab治疗后MPO-ANCA水平降低的哮喘患者报告。Dupilumab在严重哮喘和CRSwNP患者中显示出疗效[14,15]。然而，我们之前报告过在使用dupilumab后患者发展为EGPA并出现MPO-ANCA阳性的情况[16]。尽管dupilumab触发EGPA的机制尚不清楚，但外周血嗜酸性粒细胞增多被认为是一个潜在因素，这强调了仔细选择患者的重要性。}

总之，tezepelumab是为伴有嗜酸性粒细胞上气道疾病的哮喘患者提供的全面治疗选择，可以有效控制上下气道的炎症。

致谢

本研究得到了文部科学省科学研究补助金（24K12730）的支持。

利益冲突

IS从Sanofi和GlaxoSmithKline获得了演讲酬金。AT从AstraZeneca、GlaxoSmithKline和Sanofi获得了研究资助和演讲酬金。KH从Sanofi获得了演讲酬金。其余作者声明没有利益冲突。

作者贡献

Isao Suzaki收集了临床数据并起草了手稿。Shota Teguchi、Masakazu Murayama、Yojiro Kawamura、Taisuke Hamasaki和Kojiro Hirano参与了数据收集和总结。Akihiko Tanaka和Toshikazu Shimane对重要内容进行了关键修订。所有作者都审阅并批准了最终版本的手稿。

补充材料

补充图1和图2可通过10.5415/apallergy.2022.12.e38获取

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