卡波西形淋巴管瘤病合并卡萨巴赫-梅里特现象、反复发作的胸腔积液以及肺炎链球菌性脑膜炎

Kaposiform lymphangiomatosis (KLA)患者12岁男孩合并Kasabach-Merritt现象、反复心包积液、多灶性溶骨性骨 lesion及肺炎球菌性脑膜炎，经sirolimus、zoledronic acid、trametinib和泼尼松多模式治疗，骨 lesion和心包积液消退，靶向药调整后症状稳定。

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摘要 通俗语言总结 )

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卡波西形淋巴管瘤病（Kaposiform Lymphangiomatosis，KLA）是一种罕见的疾病，其特征是淋巴系统异常——主要发生在胸腔内——以及全身性症状，包括凝血功能障碍、呼吸系统症状和胸腔积液或心包积液。我们报告了一例12岁男性的病例，他患有KLA，并伴有卡萨巴赫-梅里特现象（Kasabach-Merritt Phenomenon）、反复发作的心包积液、多灶性骨病变和肺炎链球菌性脑膜炎。诊断依据是影像学检查显示肺部和纵隔淋巴管异常、脾肿大以及脾脏内的低密度病变，还有多处溶骨性骨病变。血液检测（FoundationOne Liquid CDX）发现了一种与KLA相关的激活型NRAS Q61R突变。通过联合使用西罗莫司（sirolimus）、唑来膦酸（zoledronic acid）、泼尼松（prednisone）和曲美替尼（trametinib）进行治疗后，患者的心包积液和溶骨性骨病变得到了改善。

通俗语言总结：卡波西形淋巴管瘤病（KLA）是一种罕见的疾病，表现为淋巴管异常，通常发生在胸部，可能导致血栓形成问题、呼吸系统问题以及心脏和肺部周围积液。该病例描述了一名12岁男孩，他患有KLA，并伴有卡萨巴赫-梅里特现象、反复发作的心包积液、多灶性骨病变和肺炎链球菌性脑膜炎。影像学检查显示肺部和纵隔淋巴管异常、脾肿大以及脾脏内的低密度病变，还有多处溶骨性骨病变。血液检测发现了一种与KLA相关的NRAS Q61R突变。经过西罗莫司、唑来膦酸、泼尼松和曲美替尼的治疗后，患者的症状得到改善，心包积液和溶骨性骨病变消失，卡萨巴赫-梅里特现象也有所缓解。这突显了靶向治疗在KLA管理中的潜力。

常见问题解答

引言

卡波西形淋巴管瘤病（KLA）是一种罕见的淋巴系统疾病。KLA患者通常会出现呼吸系统症状，这是由于胸腔内淋巴管异常和相应的心包积液或胸腔积液所致；还会出现出血症状，这是由于卡萨巴赫-梅里特现象（Kasabach-Merritt Phenomenon，表现为消耗性凝血功能障碍、血小板减少、纤维蛋白原降低和D-二聚体升高）；此外，骨骼受累还会导致骨痛。由于KLA的罕见性及其症状的复杂性和多样性，诊断常常延迟，从而导致治疗延误。尽管KLA患者的生存率有所提高，但仍然存在因心肺功能衰竭或凝血功能障碍而死亡的情况。

本文介绍了一名12岁男孩的病例，他患有KLA，并伴有卡萨巴赫-梅里特现象、反复发作的心包积液、多灶性骨病变和肺炎链球菌性脑膜炎。影像学检查显示肺部和纵隔淋巴管异常、脾肿大以及脾脏内的低密度病变，还有多处溶骨性骨病变。血液检测发现了一种与KLA相关的NRAS Q61R突变。通过西罗莫司、唑来膦酸、泼尼松和曲美替尼的治疗，患者的症状得到改善，心包积液和溶骨性骨病变消失，卡萨巴赫-梅里特现象也有所缓解。这表明靶向治疗在KLA管理中的重要作用。

病例报告

一名6岁男孩因出血症状（口腔出血、反复鼻衄和易瘀伤）及间歇性咳嗽被诊断为KLA。实验室检查结果显示血小板减少、D-二聚体升高（超过20 mg/L FEU）、纤维蛋白原降低和Ang-2升高。患者需要定期输注血小板、浓缩红细胞、冷沉淀物和新鲜冷冻血浆以治疗卡萨巴赫-梅里特现象。

对胸部和腹部进行CT扫描以及骨X光检查（图1）。CT显示纵隔广泛浸润，伴有进行性的后内侧胸膜增厚/积液和脊柱旁浸润。CT和X光片均发现多处溶骨性骨病变。腹部CT还显示脾肿大及脾脏内的低密度病变。骨活检显示“骨髓纤维化伴含铁血黄素沉积，提示慢性骨髓炎”。淋巴组织的D2-40免疫染色结果为阴性。

图1：

KLA的影像学表现：A. 肺泡间隔和支气管周围增厚，纵隔广泛浸润，进行性的后内侧胸膜增厚/积液及脊柱旁浸润，少量至中等程度的心包积液；B. 脾肿大，脾实质内有多处低密度病变；C. 左股骨远端溶骨性病变（黄色箭头所示）；D. 左肱骨近端溶骨性病变（白色箭头所示）。KLA表示卡波西形淋巴管瘤病。

6岁时开始使用哺乳动物靶点雷帕霉素（mTOR）抑制剂西罗莫司（0.8 mg/m2）每日两次口服进行治疗。为了治疗多灶性溶骨性骨病变，还添加了双膦酸盐唑来膦酸（0.025 mg/kg），每3个月静脉注射一次。

7岁时，患者的病情因反复发作的心包积液和心包填塞而复杂化。磁共振淋巴造影（图2）显示胸导管扭曲且扩张，左侧椎旁淋巴管与心包腔相连并延伸至支气管周围区域。这些淋巴管异常难以通过栓塞治疗。患者在4个月内发生了3次心包积液并伴有心包填塞，每次均通过心包穿刺和引流处理。当血液检测（FoundationOne Liquid CDX，波士顿）发现激活型NRAS Q61R突变后，停止使用西罗莫司，并开始使用MEK抑制剂曲美替尼（0.025 mg/kg/天）。使用曲美替尼后，患者的心包积液和溶骨性骨病变得到改善。

9岁时添加泼尼松以进一步治疗卡萨巴赫-梅里特现象，10岁时逐渐停药。

患者完成了常规儿童免疫接种。然而，在10岁时他发生了肺炎链球菌性脑膜炎和菌血症。脑膜炎合并了全身性强直-阵挛性发作和暂时性右侧偏瘫。认为这些并发症是由于脾功能减退所致。在肺炎链球菌感染康复后，患者接受了脑膜炎球菌和肺炎链球菌加强疫苗接种，并开始服用阿莫西林进行脾功能预防。

11岁（KLA治疗5年后）进行的骨骼检查（图3）未发现急性心肺疾病迹象，也未发现新的或持续的溶骨性病变。膝关节、踝关节和肱骨近端的生长恢复线明显。

最后一次随访时（12岁），患者生长和发育正常，无心肺系统症状，无溶骨性骨病变，无易瘀伤或出血现象，且已超过1年未需要输血。

讨论

患者表现出典型的KLA症状：由于卡萨巴赫-梅里特现象导致的出血症状（鼻衄、口腔出血和易瘀伤），由于肺淋巴管扩张引起的呼吸系统症状，以及反复发作的心包积液和心包填塞，还有多灶性溶骨性骨病变和脾脏内的低密度病变。此外，他还出现了肺炎链球菌性脑膜炎和菌血症——这些是KLA的罕见并发症。虽然已知脾功能减退或脾切除的患者患肺炎链球菌性脑膜炎和菌血症的风险较高，但据我们所知，这是首例因脾功能减退而并发肺炎链球菌性脑膜炎和菌血症的KLA病例。值得注意的是，患者的肺炎链球菌性脑膜炎和菌血症发生在开始使用曲美替尼治疗2年后。尽管KLA症状有所改善，但脾功能减退仍持续存在。肺炎链球菌感染康复后，患者接受了阿莫西林预防治疗，并重新接种了肺炎链球菌、脑膜炎球菌A型和脑膜炎球菌B型疫苗。

影像学检查在KLA的诊断和管理中起着重要作用。骨骼检查可发现溶骨性骨病变；CT可显示胸腔积液和心包积液、支气管周围和肺泡间隔的平滑肌增厚，以及纵隔脂肪的浸润（表现为低密度病变）。磁共振淋巴造影有助于评估广泛的淋巴系统异常，如扩张和扭曲的淋巴管以及可能与KLA相关的异常淋巴流动模式。

KLA患者的组织活检可能导致出血并发症和淋巴液渗漏。KLA病变的特点是淋巴管扩张且形态异常，内皮层变薄。淋巴管内含有梭形细胞和含铁血黄素沉积的淋巴内皮细胞，这些细胞对淋巴标志物D2-40、LYVE1和PROX1具有免疫反应性。通过检测血液或其他体液（包括胸腔积液和心包积液）中的游离DNA，可以识别出可靶向治疗的基因突变，从而降低出血风险。本例中，骨活检无法明确诊断，而简单的血液检测（FoundationOne Liquid CDX）发现了NRAS Q61R突变。据报道，90%的KLA患者存在这种激活型NRAS Q61R突变。该突变激活了Ras信号通路，涉及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路。MAPK-ERK信号通路促进细胞增殖、肿瘤细胞外基质降解和血管生成，而PI3K-AKT-mTOR通路则参与细胞增殖、迁移和肿瘤形成。

KLA的鉴别诊断包括中枢性淋巴管异常、戈拉姆-斯陶特病（Gorham-Stout Disease, GSD）和卡波西形血管内皮瘤（Kaposiform Hemangioendothelioma, KHE）。与仅影响淋巴引流的中枢性淋巴管异常不同，KLA还会影响软组织和其他器官。GSD病变在组织学上缺乏卡波西形细胞，且患者没有凝血功能障碍；KHE通常是一种婴儿期的局部浸润性肿瘤，但KLA和KHE均具有梭形细胞、异常淋巴管和凝血功能障碍。

KLA的药物治疗包括使用靶向药物来抑制由体细胞突变引起的信号通路。已有研究报道，西罗莫司和曲美替尼对KLA患者有效。多模式治疗（包括泼尼松、西罗莫司和唑来膦酸）可改善凝血功能障碍并降低血液中的Ang-2水平。患者诊断时D-二聚体水平显著升高，使用曲美替尼和泼尼松治疗后明显改善。唑来膦酸可能还具有抑制Ras信号通路的作用。对于治疗抵抗的KLA患者，切除脾脏可改善症状。

结论

根据患者的临床表现和影像学检查结果，确诊为KLA。随后出现多种并发症，包括反复发作的心包积液、卡萨巴赫-梅里特现象和肺炎链球菌性脑膜炎（由脾功能减退引起）。西罗莫司、唑来膦酸、曲美替尼和泼尼松的多模式治疗使溶骨性骨病变和心包积液得到缓解。血液检测发现激活型NRAS Q61R突变后，将靶向治疗从西罗莫司改为曲美替尼。使用曲美替尼后，患者未再出现心包积液。最后一次随访时，患者的生长和发育正常，且在使用曲美替尼单药治疗超过1年后未再需要输血。

作者贡献

李博士（Dr. Lee）和希夫博士（Dr. Schiff）撰写了本文。丁博士（Dr. Ding）和克鲁克博士（Dr. Kruk）审阅和编辑了本文。希夫博士和丁博士参与了患者的诊断和治疗。所有作者都对本文内容做出了贡献。

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