《Frontiers in Oncology》：Albumin and neutrophil combined prognostic grade for predicting overall survival in colorectal cancer: a retrospective cohort study
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本文探讨了结直肠癌（CRC）预后评估的新方法。针对传统炎症营养评分（如GPS依赖CRP）的临床局限性，本研究开发了一种基于常规检测指标（术前血清白蛋白和中性粒细胞计数）的白蛋白与中性粒细胞联合预后分级（ANPG）系统，并通过构建包含ANPG等多因素的列线图模型，证实其可提供超越传统TNM分期的个体化生存预测能力，为临床提供了一种实用、可及的预后分层工具。
引言
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤。尽管治疗手段不断进步，但根治性切除术后仍有相当比例的患者发生复发或转移。以肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期为代表的解剖学分期系统是当前预后分层的基石，但其在预测具有相同分期患者的临床结局方面存在显著的异质性，凸显了整合其他预后标志物以提高风险评估准确性的必要性。越来越多的证据表明，癌症相关的系统性炎症和营养状态在疾病进展和临床结局中扮演着关键角色。慢性炎症与营养不良的相互作用共同塑造了利于肿瘤发展的微环境。虽然已有多种基于炎症和营养的标志物被评估，但其临床应用常因临界值不一致和预测信息重叠而受限。格拉斯哥预后评分（Glasgow Prognostic Score, GPS）虽在CRC中显示出稳健的预后性能，但其对C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）的依赖可能限制了其在CRP非常规检测场景下的实用性。为此，本研究旨在评估一种新颖的白蛋白与中性粒细胞联合预后分级（Albumin and Neutrophil Combined Prognostic Grade, ANPG）系统的预后价值，并开发一个用于预测CRC患者根治性切除术后总生存期（Overall Survival, OS）的、临床适用的列线图。
材料与方法
本研究是一项回顾性队列研究，纳入2017年12月至2018年12月期间在河北医科大学第四医院接受根治性手术的连续660例原发性CRC患者。收集了包括人口学特征、肿瘤相关特征、治疗方案及术前实验室标志物在内的临床病理学变量。计算了包括中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, NLR）、血小板与淋巴细胞比值（Platelet-to-Lymphocyte Ratio, PLR）、系统性免疫炎症指数（Systemic Immune-Inflammation Index, SII）、纤维蛋白原与白蛋白比值（Fibrinogen-to-Albumin Ratio, FAR）和纤维蛋白原-中性粒细胞-淋巴细胞比值（Fibrinogen-Neutrophil-Lymphocyte Ratio, F-NLR）在内的多种炎症营养指标。ANPG的构建基于术前血清白蛋白水平和中性粒细胞计数，通过受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线分析确定最佳临界值（白蛋白：42.35 g/L，中性粒细胞：3.755×109/L），并将患者分为三级：0级（营养良好且炎症轻微）、1级（单一营养或炎症异常）、2级（营养不良伴严重炎症）。研究主要终点为OS。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，采用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析以确定独立预后因素。基于多因素分析结果构建预测OS的列线图，并通过一致性指数（Concordance Index, C-index）、校准曲线、时间依赖性ROC（time-dependent ROC, tdROC）分析和决策曲线分析（Decision Curve Analysis, DCA）对模型进行内部验证和临床效用评估。
结果
患者特征与ANPG分布 患者中位年龄61岁，中位随访时间2442天，共记录108例肿瘤相关死亡。根据ANPG分级，0级175例（26.5%），1级309例（46.8%），2级176例（26.7%）。较高ANPG分级与较大年龄显著相关。
ANPG的判别性能 ROC曲线分析显示，在预测OS方面，ANPG表现出最优的判别能力，其曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）为0.637，显著高于NLR、PLR、SII、FAR和F-NLR等指标。ANPG的预测性能也优于单独的白蛋白或中性粒细胞计数。
ANPG与总生存期 Kaplan-Meier生存分析显示，不同ANPG分级组间的OS存在显著差异。0级、1级和2级的5年OS率分别为93.7%、83.2%和74.4%，分级越高，生存率越低，组间两两比较均有统计学意义。
预后因素分析 多因素Cox回归分析确定了以下独立预后因素：ANPG（1级 vs. 0级：风险比[Hazard Ratio, HR] = 2.190；2级 vs. 0级：HR = 3.256）、年龄（每增加1岁：HR = 1.032）、碳水化合物抗原19-9（Carbohydrate Antigen 19-9, CA19-9）（每增加1 U/mL：HR = 1.002）、组织学类型（黏液腺癌 vs. 普通腺癌：HR = 1.954）以及TNM分期。值得注意的是，虽然在单因素分析中FAR与OS显著相关，但在调整了ANPG及其他协变量后，其失去了统计学意义。术后辅助化疗在单因素分析中与较差的OS相关，但在多因素调整后，这种关联消失，表明其初始关联主要受肿瘤分期等因素的混杂影响。
列线图的构建与验证 整合了ANPG、年龄、CA19-9、癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen, CEA）、组织学类型和TNM分期这六个变量的列线图被开发用于预测1年、3年和5年OS概率。该模型显示出强大的判别能力，C指数为0.806。校准曲线显示预测概率与观测概率之间具有良好的一致性。时间依赖性ROC分析证实，该列线图在1年、3年和5年OS预测的AUC值均显著高于单独的TNM分期系统。决策曲线分析表明，在临床有意义的阈值概率范围内，该列线图比TNM分期提供了更大的净收益。
讨论
本研究确立了术前ANPG系统作为接受根治性切除的CRC患者独立且稳健的预后指标。ANPG的预后价值根植于营养状况和系统性炎症在癌症进展中的病理生理学相互作用。白蛋白作为负性急性期反应物，是反映营养储备和全身炎症反应的双重生物标志物。中性粒细胞增多则反映了促进肿瘤进展的全身炎症反应。通过整合这两个临床相关参数，ANPG系统提供了对宿主炎症-营养轴的综合评估。本研究发现ANPG在判别性能上优于多种已建立的炎症营养指标，且其仅依赖两项常规检测参数，在临床实践中更具可行性和可及性。尽管CEA在多因素分析中未达到统计学显著性，但鉴于其明确的临床相关性以及对模型判别能力的提升，仍被保留在最终的列线图中，这体现了预后模型应平衡统计学严谨性与临床意义的构建原则。本研究开发的列线图作为一个临床决策支持工具，表现出了优异的预测性能和临床效用，有望帮助更精确地识别高危患者，从而指导强化监测、辅助治疗或营养干预。
本研究也存在一些局限性，包括其为单中心回顾性设计，ANPG的临界值来源于特定队列，以及缺乏包括微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）状态在内的全面分子谱分析，这限制了在不同分子亚型中评估ANPG性能的能力。未来的前瞻性、多中心研究，并结合分子分型，将进一步验证和优化该模型的普适性。
结论
ANPG评分来源于常规可得的实验室参数，为CRC患者的预后分层提供了一个实用且可及的工具，特别是在不常规检测CRP的医疗环境中。其与已建立的炎症营养评分相当的性能，凸显了简化生物标志物模型在临床肿瘤学中的潜力。同时，所开发的列线图为个体化生存预测和风险分层提供了一个具有临床价值的工具。
