《Frontiers in Oncology》：Impact of HER2 immunohistochemistry score on pathological complete response and survival in HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant therapy: differential outcomes by hormone receptor status
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本研究通过对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的回顾性分析，揭示了HER2免疫组化（IHC）评分对病理完全缓解（pCR）率和患者生存结局的显著影响，并强调了激素受体（HR）状态的关键调节作用。研究发现，HER2高表达（IHC 3+）是预测pCR的独立有利因素，而标准的双靶向治疗在HER2 2+/FISH+患者中获益有限。这些发现对当前基于“二元”分类的抗HER2治疗策略提出了优化方向，为实现个体化精准治疗提供了新思路。
引言
乳腺癌是严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤之一，其中人表皮生长因子受体2（HER2）阳性亚型约占15%-20%。该亚型以HER2的过表达和/或基因扩增为特征，与肿瘤的侵袭性和不良预后密切相关。随着抗HER2靶向药物如曲妥珠单抗（Trastuzumab）和帕妥珠单抗（Pertuzumab）的出现与发展，HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了革命性改善。新辅助治疗（NAT）已成为局部晚期HER2阳性乳腺癌的标准治疗模式之一，其目的不仅在于降期以提高手术切除率，更在于通过评估病理完全缓解（pCR）这一关键替代终点来预测长期生存获益，并为调整后续辅助治疗策略提供依据。
尽管抗HER2治疗取得了巨大成功，临床实践中观察到即使同为HER2阳性，患者的治疗反应也存在显著异质性。根据现行ASCO/CAP指南，HER2阳性状态包括免疫组化（IHC）评分为3+的病例，以及IHC评分为2+但经荧光原位杂交（FISH）证实存在基因扩增的病例。然而，越来越多的证据表明，HER2蛋白的表达强度可能深刻影响靶向治疗的疗效。多项研究表明，HER2 IHC 3+的患者通常比HER2 2+/FISH+的患者获得更高的pCR率，并且可能从双靶向治疗中获益更显著。此外，激素受体（HR）状态作为另一个关键分子特征，其与HER2表达水平在影响治疗反应和预后方面的交互作用有待进一步阐明。因此，深入探究不同HER2表达水平对新辅助治疗下pCR率和生存结局的影响，对于优化当前治疗策略、识别获益差异的患者亚群、迈向更精准的个体化治疗具有重要意义。
材料与方法
本研究采用回顾性队列设计。研究对象为2017年1月至2020年12月期间，经穿刺活检病理确诊为HER2阳性原发性浸润性乳腺癌的女性患者。所有患者均接受了新辅助化疗联合靶向治疗，随后接受根治性手术。研究的主要观察指标为pCR率和无病生存期（DFS）。pCR定义为乳腺原发灶无浸润性癌残留（允许存在导管原位癌）且腋窝淋巴结无转移。DFS定义为从手术日期到首次发生局部复发、区域淋巴结复发、远处转移、对侧乳腺癌或因任何原因死亡的时间。数据收集包括人口学特征、治疗前肿瘤特征、分子标志物状态、治疗方案及治疗后病理评估。统计分析采用SPSS软件，包括单因素及多因素逻辑回归分析和Cox比例风险回归模型。
结果
患者基线特征
共纳入308例符合标准的HER2阳性乳腺癌患者，根据HER2 IHC表达水平分为两组：HER2 2+/FISH+组和HER2 3+组。总体pCR率为48.1%。其中，HER2 2+/FISH+组的pCR率为28.6%，而HER2 3+组为52.4%，两组间差异具有统计学意义。两组患者在年龄、绝经状态、初始肿瘤大小等方面无显著差异。然而，在激素受体表达方面，HER2 2+/FISH+组的ER阳性率和PR阳性率均显著高于HER2 3+组。此外，新辅助治疗后腋窝淋巴结阴性（ypN0）的比例在HER2 3+组也显著更高。
不同治疗方案的新辅助疗效比较
在不同化疗方案中，HER2 3+组的pCR率均显著高于HER2 2+/FISH+组。在靶向治疗方面，无论使用曲妥珠单抗单药还是联合帕妥珠单抗的双靶治疗，HER2 3+组的pCR率均显著优于HER2 2+/FISH+组。进一步分析显示，仅在HER2 3+组中，双靶治疗相比单药治疗能显著提高pCR率；而在HER2 2+/FISH+组中，双靶治疗相比单药治疗并未显示出显著优势。
影响pCR的多因素逻辑回归分析
多因素分析结果显示，HER2 IHC 3+、接受双靶治疗以及HR阴性状态是获得pCR的独立有利因素。
亚组分析：HR状态对疗效的影响
在HER2 2+/FISH+组中，无论HR状态如何，pCR率均较低且无显著差异。相比之下，在HER2 3+组内，HR阴性患者的pCR率显著高于HR阳性患者。进一步分析揭示，在HR阴性的HER2 3+患者中，双靶治疗相比单药能显著提高pCR率；而在HR阳性的HER2 3+患者以及所有HER2 2+/FISH+患者中，双靶治疗并未显著改善pCR率。
生存分析结果
中位随访时间为49个月。至随访结束时，两组间的复发/转移率及3年DFS率无统计学显著差异。然而，在HR阳性患者亚组中，HER2 3+组的DFS显著优于HER2 2+/FISH+组。在总体人群中，达到pCR的患者DFS显著优于未达pCR者。在未达pCR的患者亚组中，HR阳性患者的DFS显著优于HR阴性患者。进一步的Cox回归分析显示，在HR阳性人群中，新辅助治疗后淋巴结阳性状态是复发/转移的独立危险因素。
讨论
本回顾性分析证实，HER2蛋白表达水平是影响治疗反应的关键因素。HER2 IHC 3+患者具有更高的pCR率，其机制可能与肿瘤细胞表面HER2受体密度更高，使靶向抗体能更有效地结合并抑制下游致癌信号通路有关。相比之下，HER2 2+/FISH+肿瘤尽管存在基因扩增，但蛋白表达较弱或呈异质性，可能降低了靶向药物的结合效率。
本研究的一个关键发现是双靶向治疗在不同HER2表达水平患者中的获益存在显著差异。在HER2 3+患者中，双靶治疗能显著提升pCR率，证实了双重HER2阻断在此人群中的协同效应。然而，在HER2 2+/FISH+患者中，双靶治疗并未显示出优于单药治疗的疗效。这强烈提示，当前基于“二元”HER2阳性分类的标准双靶治疗策略，对于HER2 2+/FISH+这一特定亚组可能意味着“过度治疗”或“疗效不足”。因此，针对这部分患者，迫切需要探索更优的治疗策略，例如考虑联合内分泌治疗、换用不同机制的小分子酪氨酸激酶抑制剂或下一代抗体偶联药物。
HR状态对治疗疗效和预后的调节作用在本研究中尤为突出。首先，HR阳性是不利于获得pCR的因素，尤其是在HER2 3+亚组内影响显著。其次，在生存预后方面，HR阳性患者中，HER2 3+组的DFS显著优于HER2 2+/FISH+组。这可能归因于HER2 3+/HR+患者在有效的靶向联合化疗后，即使未达pCR，也能从后续辅助内分泌治疗中获得显著的生存获益。而HER2 2+/FISH+/HR+患者对新辅助治疗反应不佳，残留病灶负荷可能更高，且其对内分泌治疗的敏感性也可能受到并存的低水平HER2信号的影响。多因素分析最终表明，在HR阳性人群中，决定长期预后的最关键因素是NAT后的腋窝淋巴结状态，而非HER2表达水平本身。这强调了实现深度病理缓解对于这部分患者的至关重要性。
本研究也存在一定局限性，包括单中心回顾性研究固有的选择偏倚、HER2 2+/FISH+亚组样本量相对较小、随访时间不足以评估长期总生存差异、未分析治疗相关不良事件以及未纳入HER2基因拷贝数的具体数值进行连续变量分析等。
结论
综上所述，本研究提示在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中，HER2蛋白表达水平是预测pCR率的重要分层因素。HER2 2+/FISH+患者对当前标准双靶治疗反应有限，且预后相对较差，这代表了一个临床挑战和精准治疗研究的潜在方向。未来的前瞻性研究应基于HER2表达的连续谱，结合HR状态等多组学信息，构建更精细的预后预测模型，从而实现对HER2阳性乳腺癌真正个体化的分层治疗，让高表达者免于过度治疗，为低表达/异质性者提供强化治疗。
