真实世界研究揭示食管鳞癌（ESCC）放疗联合免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗模式、血液学动态与预后因素

《Frontiers in Immunology》：Exploratory analysis of prognostic factors and hematologic dynamics in unresectable ESCC treated with concurrent versus interval immune checkpoint inhibitors combined with (chemo)radiotherapy: a multicenter real-world study

这是一项多中心真实世界研究，深入分析了426例不可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）患者接受放疗（RT）联合免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗效果。研究发现，同步与序贯（C）RT-ICI在总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）上疗效相当。同步治疗虽然伴随更显著的淋巴细胞计数下降和略高的不良事件发生率，但总体安全可控。研究首次全面评估了治疗过程中血液学参数（如淋巴细胞、系统性炎症评分SIS）的动态变化，并证实放疗后1-2个月评估的SIS是独立的优越预后指标。尤其值得注意的是，仅有孤立淋巴结转移的患者从（C）RT-ICI联合治疗中获益显著，生存结局与无转移者相似，显著优于器官转移者。该研究为ESCC临床实践中RT与ICI的联合应用策略提供了重要证据。

　　

背景

食管癌是全球范围内严重威胁健康的重大恶性肿瘤，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）是主要的组织学亚型。对于不可切除的食管癌，放化疗（CRT）是标准治疗，但疗效仍不理想。免疫检查点抑制剂（ICI）的出现为食管癌治疗带来了新机遇，但其与放疗（RT）联合应用的最佳模式、时机及对血液学指标的影响尚不明确，临床医生对同步应用的疗效与安全性也存有疑虑。为此，这项多中心真实世界研究旨在评估联合RT和ICI的治疗模式、血液学动态及预后因素。

方法

本研究为多中心回顾性分析，纳入了2018年3月至2023年3月期间来自中国9家癌症治疗中心的426例不可切除ESCC患者，这些患者均接受了一线RT联合ICI治疗（无论是否联合化疗）。根据ICI是否在放疗期间给药，将患者分为同步（C）RT-ICI组（Con (C)RT-ICI）和序贯（C）RT-ICI组（Int (C)RT-ICI）。研究比较了两组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。此外，在基线、放疗中（开始后2-4周内）和放疗后（结束后1-2个月内）动态评估了血液学参数，包括淋巴细胞计数和系统性炎症评分（SIS）。使用单因素和多因素Cox回归模型分析了OS和PFS的预后因素。

结果

1. 1.
   患者特征：共纳入426例患者，其中同步组160例，序贯组266例。大多数患者（92%）为非转移性或仅有淋巴结转移，仅8.2%存在内脏转移。化疗使用率为96.5%，主要为铂类双药方案。两组基线特征基本均衡，但序贯组中无转移患者比例更高，接受ICI维持治疗的患者也更多。
2. 2.
   治疗策略与生存：
   • •
     同步与序贯（C）RT-ICI策略在OS（中位OS：30 vs. 29个月）和PFS（中位PFS：均为18个月）上无显著差异，倾向评分匹配（PSM）分析后结果一致。
   • •
     接受ICI维持治疗的患者（≥6个周期）比未维持者OS显著延长（中位OS：40 vs. 31个月）。
   • •
     针对原发食管病灶，放疗剂量≥60 Gy与40-60 Gy相比，未带来OS获益，但显著延长了PFS（中位PFS：28 vs. 16个月）。
3. 3.
   转移状态的影响：根据转移状态将患者分为无转移、仅有淋巴结转移和内脏转移三组。分析显示，仅有孤立淋巴结转移的患者中位OS达39.0个月，与无转移组（30.0个月）无显著差异，但显著优于内脏转移组（14.0个月）。
4. 4.
   血液学参数的动态变化：
   • •
     放疗期间，所有血液学参数总体呈下降趋势，其中淋巴细胞计数下降最为显著（从基线1.41 ± 0.60 × 10⁹/L降至放疗中0.57 ± 0.36 × 10⁹/L），放疗后1-2个月部分恢复，但仍低于基线水平。
   • •
     同步（C）RT-ICI组患者在放疗中和放疗后的淋巴细胞计数下降幅度均显著大于序贯组，表明白细胞、中性粒细胞、单核细胞、血小板等参数在两组间无显著差异。白蛋白和乳酸脱氢酶（LDH）在整个治疗期间无显著波动。
5. 5.
   血液学参数的预后价值：
   • •
     放疗中淋巴细胞计数较高的患者（>0.59 × 10⁹/L）OS显著更长。
   • •
     关键发现：放疗后1-2个月评估的SIS是独立且优越的OS预后指标。SIS=0（白蛋白≥40 g/L且LMR≥4.44）的患者中位OS未达到，而SIS=1和SIS=2的患者中位OS分别为38个月和20个月，差异极显著。PFS也呈现相似趋势。
   • •
     多因素分析进一步确认，放疗后SIS是OS的独立预后因素。
6. 6.
   安全性与失败模式：
   • •
     全队列3-4级不良事件发生率为36.6%，骨髓抑制最常见。同步（C）RT-ICI组的骨髓抑制、肺炎、胃肠道反应、甲状腺功能异常和食管瘘发生率略高于序贯组，但差异均无统计学意义。
   • •
     在234例治疗失败的患者中，两组的局部失败、远处转移及局部合并远处转移的模式无显著差异。

讨论

本研究首次在大规模真实世界队列中证实，对于不可切除ESCC，同步（C）RT-ICI是安全可行的治疗选择，其疗效与序贯治疗相当，但会引起更显著的淋巴细胞抑制。这为希望加快治疗进程、身体状况良好的患者提供了同步治疗的理论依据；而对于基线状况差或有合并症的患者，在放疗期间暂停ICI或采用序贯策略或许是更谨慎的选择。

研究首次系统描绘了RT联合ICI治疗期间血液学参数的动态图谱，并明确了其预后意义。尽管放疗中淋巴细胞减少是已知的负向预后因素，但在ICI时代，PD-1/PD-L1抑制剂可能重振耗竭的T细胞，从而部分抵消了淋巴细胞暂时减少对生存的负面影响。更重要的是，研究创新性地发现放疗后评估的SIS是一个稳定、独立且易于临床获取的优越预后生物标志物，具有重要的转化价值。

关于转移状态，研究揭示了在（C）RT-ICI联合治疗时代，IV期患者内部存在显著的预后异质性。仅有孤立淋巴结转移的寡转移患者获得了与局部晚期患者相似的卓越生存获益，这强烈提示此类患者可能从包含放疗、化疗和ICI的“三联模式”治疗中获益最大，值得在前瞻性随机试验中进一步验证。

当然，本研究也存在回顾性研究的固有局限，如选择偏倚、部分生物标志物（如PD-L1）数据缺失等。但作为目前最大规模的探索性分析，其大样本量和全面的临床信息增强了结论的稳健性，为未来III期前瞻性临床试验的设计和食管癌综合治疗策略的优化提供了重要证据和方向。

结论

在（C）RT联合ICI的治疗背景下，ESCC患者若仅有孤立远处淋巴结转移，其生存结局与无转移者相当，并显著优于存在器官转移者。同步与序贯（C）RT-ICI在OS和PFS上无显著差异。同步给药与放疗期间淋巴细胞计数更大幅度降低及略高的不良事件发生率相关。放疗后1-2个月测量的SIS是ESCC患者接受（C）RT和ICI治疗的重要预后指标。