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本文系统回顾了克罗恩病（CD）的多网络致病机制，涵盖遗传易感性、屏障功能障碍、菌群失调、免疫炎症网络、纤维化重塑及肠系膜炎症。综述着重探讨了如何利用人工智能（AI）和影像组学技术，对CT/MR肠道造影（CTE/MRE）的影像表型进行量化，以开发用于疾病诊断、活动度评估、纤维化分层、治疗反应预测及手术风险管理的影像生物标志物，并强调了与免疫多组学整合以实现精准管理的未来方向。
引言：克罗恩病的临床挑战与影像需求
克罗恩病（Crohn's disease, CD）是一种慢性、复发性、透壁性炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD），其临床表现和病程具有高度异质性。尽管粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin）、抗酿酒酵母抗体（ASCA）等生物标志物以及CTE/MRE和内镜检查在诊断和监测中发挥核心作用，但现有方法在评估透壁炎症、肠系膜受累、纤维狭窄性疾病以及预测治疗反应和手术风险方面，仍存在可重复性不足和表型细分不够的局限。
多网络致病生物学塑造肠壁及肠系膜的影像表型
CD的发病并非单一通路驱动，而是由遗传易感性、上皮屏障功能障碍、肠道菌群失调、免疫炎症环路激活以及纤维化重塑等多个相互关联的网络共同作用的结果。这些过程共同决定了肠道及肠系膜的影像表型。
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遗传易感性：CD相关风险基因位点富集于微生物识别与天然免疫（如NOD2）、上皮细胞防御（如ATG16L1）以及IL-23/Th17信号等通路，设定了免疫活化的“敏感阈值”，影响疾病部位、行为（炎症、狭窄或穿透）和进展轨迹。
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屏障功能障碍与微生物易位：紧密连接蛋白（如claudin, occludin）表达失调、潘氏细胞和杯状细胞功能缺陷，导致屏障完整性破坏。易位的病原相关分子模式（PAMPs）通过Toll样受体（TLR2/4）和NOD2等模式识别受体，激活NF-κB信号通路，驱动TNF-α、IL-6、IL-23等促炎因子产生，招募中性粒细胞和单核细胞，导致透壁水肿和溃疡进展。
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菌群失调：CD患者常表现为厚壁菌门减少、变形菌门增多，特别是短链脂肪酸（SCFA）产生菌减少。SCFA（如丁酸盐）不仅是结肠细胞的能量来源，还能通过G蛋白偶联受体信号和表观遗传调控促进免疫耐受。色氨酸代谢产生的吲哚衍生物可通过芳烃受体（AHR）-IL-22轴促进上皮再生。胆汁酸代谢通过核受体FXR和膜受体TGR5影响屏障功能和免疫调节。菌群失调破坏了这些保护性通路，加剧炎症。
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免疫炎症网络驱动透壁损伤：持续的免疫激活，特别是IL-23/Th17轴和NF-κB信号，驱动慢性炎症循环，导致中性粒细胞持续招募。巨噬细胞和中性粒细胞释放的蛋白酶和基质金属蛋白酶（MMPs）促进细胞外基质降解和组织“隧道”形成，成为裂隙样溃疡、窦道和瘘管的病理基础。这些变化在CTE/MRE上表现为肠壁分层强化、T2高信号、扩散加权成像（DWI）受限（表观扩散系数ADC降低）以及肠周脂肪条索。
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纤维化重塑：这是CD从活动性炎症向不可逆结构损伤的关键转折。转化生长因子-β（TGF-β）通过经典的SMAD和非经典的PI3K–AKT–mTOR等通路，促进胶原（COL1A1, COL3A1）和纤维连接蛋白（FN1）等细胞外基质（ECM）合成。血小板衍生生长因子（PDGF）驱动成纤维细胞增殖。结缔组织生长因子（CTGF/CCN2）整合TGF-β信号与机械信号，增强胶原沉积和组织硬化。纤维化组织细胞结构少、可移动水少，在MRE上常表现为相对较低的T2信号强度和延迟强化。
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肠系膜炎症与脂肪重塑：肠道炎症可扩展至肠周和肠系膜，形成促炎的“病理延伸区”。活化的肠系膜脂肪细胞和基质-血管部分上调TNF、IL-1β、IL-6等因子，与肠壁炎症相互强化。在影像上表现为“梳状征”（血管充血）、肠周脂肪条索和浆膜炎性反应。
人工智能影像组学：从影像表型到影像生物标志物的方法学框架
影像组学通过高通量提取图像中形状、强度、纹理等高维定量特征，将医学图像转化为可挖掘的数据。结合机器学习（ML，如支持向量机SVM、随机森林RF）或深度学习（DL，如卷积神经网络CNN），可构建预测模型。其典型工作流程包括：在CTE/MRE图像上分割病灶区域（ROI/VOI）、提取特征、特征选择/降维（如LASSO）、模型训练与验证（需注意避免过拟合，并进行严格的外部验证），以及模型校准和临床实用性评估（如决策曲线分析DCA）。
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数据标准化是基石：图像采集和重建参数（如层厚、卷积核、磁场强度、b值、对比剂注射时机）的差异会显著影响特征值，需要进行图像重采样、灰度离散化、强度归一化等预处理，多中心研究可考虑使用ComBat等方法校正批次效应。
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分割是主要噪声源：ROI/VOI边界即使有微小差异，也会导致特征值大幅波动。研究应报告分割方法，并通过组内相关系数（ICC）量化特征对分割扰动的稳健性。
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特征需优先考虑可重复性：建议遵循影像生物标志物标准化倡议（IBSI）指南，并先进行稳定性过滤（如保留在测试-重测中一致的特征），再进行相关性过滤和降维。特征选择必须在交叉验证循环内进行，以防信息泄露。
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模型验证需超越区分度：除了报告曲线下面积（AUC），还需评估校准度（校准曲线、Brier分数）和临床净获益（DCA）。严格的嵌套交叉验证有助于获得无偏的泛化性能估计。
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可解释性与临床可用性：临床转化要求模型输出易于理解。传统ML模型可使用SHAP等方法解释特征重要性，DL模型可使用Grad-CAM可视化关键图像区域。模型输出应为可直接操作的临床决策支持，如清晰的风险概率或分类。
人工智能影像组学在克罗恩病精准管理中的应用潜力
基于AI的影像组学在CD的多个关键临床应用场景中展现出潜力，可转化为定量的影像生物标志物。
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提升诊断与鉴别诊断的一致性：在区分CD与肠结核（ITB）、原发性肠道淋巴瘤（PIL）等疾病时，整合肠壁、最大淋巴结、肠周区域等多靶区特征的模型，性能优于仅基于肠壁特征的模型或放射科医生。因为肠外特征（如淋巴结坏死、肠周脂肪反应模式）更能反映疾病特异性生物学。
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量化透壁炎症负荷与疾病活动度分层：在“达标治疗”（treat-to-target, T2T）策略下，需要更客观的炎症评估工具。研究显示，基于双能CTE的标准化黏膜碘密度可可靠区分有无活动性炎症的肠段。开发活动度评估模型时，ROI应涵盖透壁负荷（如分层采样、肠周环），序列选择应结合炎症生物学（DWI/ADC反映细胞密度，增强序列反映灌注，T2WI反映水肿）。
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支持混合性狭窄的成分分层与风险分级：区分狭窄中的炎症主导成分与纤维化主导成分对治疗决策至关重要（抗炎药 vs. 手术/扩张）。影像组学模型可整合反映组织致密化的纹理特征、反映灌注与滞留的增强动力学特征以及反映结构损伤的形态学特征，输出炎症和纤维化成分的概率，并标识临床“灰色地带”。
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预测治疗反应以支持个性化治疗：基线或早期随访的影像组学特征可用于预测英夫利西单抗（IFX）的原发无应答、继发失应答（SLR）风险。Δ-影像组学（即基线到诱导治疗结束后特征的变化）能识别即使达到临床缓解但仍存在高复发风险的患者，为早期调整治疗策略（如治疗药物监测TDM、剂量优化或转换机制）提供依据。
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整合肠壁-肠系膜信号评估并发症与手术风险：穿透性并发症（脓肿、瘘管）和狭窄的手术风险信息常编码于肠外特征。研究显示，同时分割炎症肠段和爬行脂肪的联合模型，在预测1年手术风险方面优于单独使用任一模型。类似方法也应用于更长期（如10年）的手术风险分层和术后吻合口复发风险评估。
与免疫生物标志物及多组学的整合：实现“对齐”操作化
影像组学擅长捕捉空间异质性，但无法直接揭示分子驱动因素；而多组学（蛋白质组、转录组、代谢组、微生物组）能解析通路和细胞生态系统，但缺乏空间定位且存在采样偏差。二者整合可连接空间表型与分子机制。目前严格配对CTE/MRE影像组学与多组学的研究仍较少，挑战在于时空对齐困难、参考标准不一、数据维度高、域偏移大。一个可行的框架是在纵向随访中，在关键时间点同步采集影像和多组学样本，通过表型驱动（先根据影像表型聚类，再用多组学解析机制）或机制驱动（先根据组学数据定义通路活性，再用影像模型预测）的策略进行整合。无论哪种策略，都需要在独立队列中进行验证，并关联治疗反应、复发、手术等临床终点进行评估。
结论
本综述围绕CD的多网络致病生物学展开，阐述了这些机制如何产生可量化的CTE/MRE影像表型，并强调了AI影像组学将其转化为影像生物标志物的潜力。这些标志物有望提升诊断一致性，实现更精细的疾病活动度与透壁负荷量化，并为纤维狭窄分层、治疗反应预测及手术风险评估提供更早期的风险识别和个体化管理策略。未来，将影像组学与循环/粪便生物标志物及多组学数据整合，将影像模式与其背后的免疫病理驱动因素联系起来，可能产生更具机制基础、患者特异性的疾病特征，从而推动CD迈向多模态精准医疗。
