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这项研究首次探讨了血浆GDF15（生长分化因子15）水平与颈部肌张力障碍（CD）患者认知功能之间的关联。尽管CD患者的GDF15浓度显著高于健康对照，但其与整体认知功能（MoCA总分）及临床特征（如年龄、病程、症状严重度）均无相关性，仅与MoCA的视空间分项存在微弱关联。研究结果表明，在当前证据下，GDF15尚不能作为CD相关认知障碍的可靠生物标志物，提示CD的认知障碍机制可能与其他神经退行性疾病存在差异。由于样本量限制，本研究结论是初步的，需进一步验证。
引言
颈部肌张力障碍（Cervical Dystonia, CD）是一种以颈肌持续或间断不自主收缩为特征的慢性运动障碍性疾病，导致异常头部姿势并常伴有疼痛。虽然运动症状是其核心特征，但越来越多的证据表明，非运动症状——如焦虑、抑郁、睡眠障碍和认知缺陷——是构成该疾病的重要独立组成部分，并严重影响患者的生活质量。认知障碍作为一种常见的非运动特征，目前尚无有效的生物标志物用于其识别或监测。
生长分化因子15（Growth differentiation factor 15, GDF15）是一种属于转化生长因子β（TGF-β）家族的应激反应细胞因子，在细胞应激、炎症和线粒体功能障碍时表达上调。它在多种神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆）和运动障碍（如帕金森病、多系统萎缩）中，与认知功能下降和疾病进展相关联。因此，本研究旨在评估血浆GDF15浓度是否能作为CD患者认知障碍的潜在生物标志物。
材料与方法
本研究是一项前瞻性、对照、观察性临床试点研究。研究共纳入32名被诊断为特发性颈部肌张力障碍的患者（研究组），其年龄在18-65岁之间，并且已在波兰国家医保的局灶性肌张力障碍治疗项目中接受了稳定的肉毒毒素（Botulinum Toxin, BoNT）治疗至少0.5年。同时，研究招募了23名年龄和性别匹配的健康志愿者作为对照组。所有参与者均排除可能影响研究结果的相关共病（如精神分裂症、阿尔茨海默病、严重肝肾疾病等）及使用抗精神病药物的历史。
临床评估在患者接受BoNT注射治疗当天（基线评估）以及注射后4-6周（峰值疗效评估，即第二次评估）进行，对照组仅进行一次评估。认知功能评估采用蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）。为最小化学习效应，研究组在两次评估中使用了MoCA的两个替代版本（8.1和8.2）。临床症状严重程度通过多伦多西部痉挛性斜颈评定量表（Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale, TWSTRS）进行评估。通过酶联免疫吸附法（ELISA）检测研究组和对照组的血浆GDF15蛋白浓度。采用Statistica软件（13版）进行统计分析，显著性阈值设为p < 0.05。
研究结果
1. 人口学与临床特征
研究组与对照组在年龄、性别和教育程度上均无统计学显著差异，表明两组基线特征匹配良好。患者平均年龄为53.16 ± 11.00岁，平均病程为6.97 ± 4.73年。
2. GDF15浓度比较与临床关联
研究显示，CD患者的血浆GDF15平均浓度（1.81 ± 3.78 pg/mL）显著高于健康对照组（0.63 ± 0.39 pg/mL）。值得注意的是，这个差异很大程度上受到研究组中三名GDF15值异常升高（>10 pg/mL）的患者的影响。在排除这三名患者的敏感性分析中，两组间的浓度差异仍然具有统计学意义，但差异幅度减小了约14%。
然而，无论是使用Spearman秩相关还是Pearson相关分析，GDF15浓度与研究组或对照组的临床参数（包括年龄、病程、基于TWSTRS评估的症状严重程度）均未显示出任何统计学显著相关性。所有相关系数（ρ）均表明关联性非常微弱。
3. BoNT治疗对GDF15浓度的影响
研究比较了CD患者在BoNT治疗前（基线）和治疗后峰值效应期的血浆GDF15浓度。结果显示，治疗前后的GDF15浓度没有发生显著变化（p = 0.970）。这表明，尽管BoNT能有效改善CD的运动症状，但它并未影响血浆GDF15的水平。
4. GDF15浓度与认知功能（MoCA评分）的相关性
为了验证循环GDF15水平是否反映CD患者认知障碍的严重程度，研究者分析了GDF15与MoCA总分及各认知领域分项得分之间的相关性。在所有的比较中，唯一观察到的具有统计学显著性的关联是治疗前血浆GDF15浓度与MoCA的视空间分项得分之间存在正相关。未发现GDF15浓度与MoCA总分或其他认知领域（如注意力、语言、抽象思维、延迟回忆）之间存在显著相关性。在治疗后或对照组中，GDF15与视空间分项的关联也不再显著。
讨论
本研究的主要发现是，尽管CD患者的血浆GDF15浓度显著高于健康对照，但该标志物与疾病的大多数临床特征（年龄、病程、症状严重程度、对BoNT的治疗反应）及整体认知功能（MoCA总分）缺乏一致性关联。唯一的例外是GDF15与治疗前MoCA的视空间分项得分呈微弱正相关，但此关联在治疗后消失，其临床意义不明确。
这一结果与GDF15在其他神经退行性及运动障碍疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩等）中的作用模式形成对比。在这些疾病中，较高的GDF15水平（无论是在血液还是脑脊液中）常与更快的认知衰退、更严重的临床症状以及更差的预后相关。GDF15被普遍认为与神经炎症、淀粉样蛋白病理生理等神经退行性过程有关。相比之下，本研究未能证实GDF15与CD的病程、症状严重程度或整体认知功能存在关联，并且BoNT治疗也未改变其水平。这提示，GDF15在CD病理生理学中的作用可能不同于典型的神经退行性疾病。CD主要被视为一种由神经环路失调引起的运动障碍，而非进行性神经元退化的疾病，这可能解释了GDF15在此情境下表现出的“惰性”。
本研究观察到的与MoCA视空间分项得分的微弱、非持续性关联，可能反映了CD中认知障碍的特征：即认知功能障碍通常较为轻微、异质性高，并且可能受到心理困扰、焦虑抑郁症状、社会负担、药物等多重因素的混杂影响，而非由原发性神经退行性过程主导。因此，这种关联更像是探索性发现，而非确定性的生物学关联。
结论
综上所述，本研究首次探究了GDF15作为CD认知障碍生物标志物的可能性。研究发现，尽管CD患者的血浆GDF15浓度升高，但其与疾病的临床特征、治疗反应及整体认知功能之间缺乏稳健的关联。目前，GDF15尚不能被视作CD相关认知障碍的可靠生物标志物。本研究的发现是初步的，主要受限于相对较小的样本量以及CD疾病本身的罕见性。未来需要更大规模、设计更为严谨的研究来进一步阐明GDF15在CD，特别是其非运动症状领域中的潜在意义。
