《Frontiers in Immunology》：Persistent activation of monocytes/macrophages and cell senescence in SIV-infected macaques on ART
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这篇研究论文揭示，尽管抗逆转录病毒疗法（ART）能有效抑制病毒，但在SIV感染的恒河猴模型中，长期治疗仍可导致持续的、巨噬细胞和Toll样受体（TLR）驱动的慢性炎症状态。该状态与细胞衰老、血小板/凝血信号通路激活相关，是HIV感染者（PLWH）心血管疾病等非艾滋病并发症风险增高的潜在机制。靶向炎症小体（NLRP3）、NF-κB和衰老通路或可成为新的干预策略。
动态转录组变化揭示SIV感染与治疗各阶段的免疫重塑轨迹
本研究通过建立SIV感染的恒河猴纵向队列，在四个关键时间点（感染前、急性感染期、短期ART治疗后、长期ART治疗后）对外周血单个核细胞（PBMCs）进行批量RNA测序（RNA-seq），系统描绘了感染与治疗过程中的免疫转录组重塑动态。
急性SIV感染强烈上调宿主抗病毒天然免疫，同时失调T细胞和B细胞激活通路
与感染前基线相比，急性SIV感染显著上调了干扰素刺激基因（ISGs）、I型和II型干扰素信号、JAK/STAT、NF-κB以及白细胞介素-27（IL-27）信号通路。与此形成对比的是，与T细胞共刺激（如CD28）和B细胞激活相关的基因被下调，而T细胞免疫检查点基因PDCD1（PD-1）和CD276（B7-H3）则上调。这表明，急性感染期尽管启动了强大的抗病毒天然免疫应答，但适应性免疫功能可能受到抑制，体现了宿主在快速抗病毒与防止免疫病理损伤之间的平衡尝试。
短期ART抑制病毒，减轻天然免疫激活并使适应性免疫基因表达恢复至基线水平
对接受短期ART治疗的SIV感染猴的分析显示，与仅感染未治疗的动物相比，B细胞和T细胞激活相关基因（如CD79A、CD28）表达上调，而PDCD1、ISGs、NF-κB及IL-27信号通路相关基因则被下调。基因本体（GO）分析进一步证实，短期ART上调了B细胞激活、T细胞共刺激等通路，同时下调了抗病毒天然免疫应答、IL-6产生、NF-κB信号等炎症通路。这表明短期ART有效地逆转了SIV感染引起的多数转录组扰动，使免疫反应趋向稳态。
长期ART在持续抑制病毒的同时，维持了抬高的TLR信号、巨噬细胞激活及衰老相关表型
尽管长期ART维持了病毒抑制，并持续下调了急性感染期激发的抗病毒天然免疫反应，但分析揭示了一种独特的慢性炎症特征。与短期ART治疗组相比，长期ART治疗组表现出持续激活的基因特征，包括Toll样受体（TLR2/TLR4及其衔接蛋白MYD88）、NF-κB信号、炎症小体成分（NLRP3/NLRP12、caspase-1）、巨噬细胞激活标志物（SIGLEC1、CSF3R）、血小板激活与凝血相关基因（如F5、ITGA2）。此外，衰老相关分泌表型（SASP）相关基因也在长期ART组中持续高表达。这些发现表明，长期病毒抑制并未完全消除病原性炎症程序，反而维持了一种由TLR/巨噬细胞驱动、与细胞衰老和血管损伤风险相关的慢性炎症状态。
蛋白水平验证与病理学发现：脾脏中caspase-1与NF-κB持续激活，颈动脉斑块呈现巨噬细胞富集与细胞衰老
为验证转录组发现，研究对长期ART治疗的SIV感染猴脾脏组织进行蛋白质印迹分析。结果显示，与未感染对照相比，感染猴脾脏中活化的caspase-1 p20和磷酸化的NF-κB p65（Ser536）水平显著升高，证实了炎症小体和NF-κB通路在组织水平的持续激活。
更引人注目的是，对一例长期ART治疗的SIV感染雄猴颈动脉的病理学评估发现，动脉内存在富含巨噬细胞（F4/80+、CD68+）的动脉粥样硬化斑块，斑块内可见p21+的衰老细胞。同时，斑块的纤维帽中检测到IL-1β，斑块细胞中可见NLRP3核定位。此外，动脉腔内还存在一个由胶原、微血管、红细胞和凝血酶组成的血栓。这些病理特征再现了HIV相关动脉粥样硬化生成和血栓形成的关键特点，为转录组学揭示的巨噬细胞激活、衰老、血小板/凝血通路激活提供了直接的组织学证据。
结论与意义
本研究通过纵向多组学分析阐明，SIV感染引发动态的免疫转录组重塑：急性感染激活强烈的抗病毒天然免疫并抑制适应性免疫；短期ART可有效逆转这些变化，恢复免疫稳态；然而，长期ART下的慢性感染却维持了一种独特的、持续的炎症状态。这种状态的特征是TLR/NF-κB信号、炎症小体激活、单核/巨噬细胞持续活化、细胞衰老程序以及血小板/凝血通路的上调。这种慢性、低度的炎症环境可能是驱动HIV感染者（PLWH）尽管病毒得到抑制，但仍面临心血管疾病等非艾滋病并发症风险增高的重要机制。因此，靶向炎症小体（如NLRP3）、NF-κB和细胞衰老通路，可能成为未来减轻PLWH慢性炎症及相关并发症的新型治疗策略。
