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对于现有疗法（如达雷妥尤单抗）耐药或复发的系统性轻链型 (AL) 淀粉样变性患者，临床预后极差，治疗选择有限。本文报告了一项针对6例经多重治疗的难治/复发 (R/R) AL 淀粉样变性患者的前瞻性研究，探讨了靶向GPRC5D的双特异性抗体塔利他单抗 (Talquetamab) 的疗效与安全性。研究结果显示，塔利他单抗诱导了快速且深度的血液学缓解，完全缓解 (CR) 率达83%，且微小残留病 (MRD) 阴性，毒性可控，为该类患者提供了新的有效治疗选择。
系统性轻链型 (AL) 淀粉样变性是一种由浆细胞克隆产生异常轻链，错误折叠后形成淀粉样纤维沉积于心脏、肾脏等末端器官，导致进行性、常常致命的器官损伤的罕见疾病。尽管以达雷妥尤单抗 (Daratumumab) 为基础的治疗方案已成为一线标准，但一旦失败，后续治疗选择匮乏，患者预后极不乐观。近年来，靶向B细胞成熟抗原 (BCMA) 的双特异性T细胞衔接子 (TCEs) 在复发/难治性多发性骨髓瘤 (MM) 中取得突破，但其在AL淀粉样变性中的探索数据有限。更为重要的是，另一种靶点——G蛋白偶联受体C类5组成员D (GPRC5D)——在浆细胞上高度表达，是治疗多发性骨髓瘤的新星。那么，针对GPRC5D的TCEs能否为山穷水尽的多重难治性AL淀粉样变性患者带来一线生机？这正是本研究旨在探索的核心问题。这项由E. Lebel, S. Kfir-Erenfeld, I. Avni等学者开展的研究，聚焦于GPRC5D/CD3双特异性抗体塔利他单抗 (Talquetamab)，旨在评估其在经历多重治疗后、伴有严重器官损伤的R/R AL淀粉样变性患者中的真实世界疗效与安全性。研究结果发表在《Annals of Hematology》期刊上，为这一严峻的临床挑战提供了令人鼓舞的新证据。
本研究是一项回顾性病例系列分析，纳入并分析了两家医疗中心（以色列特拉维夫苏拉斯基医疗中心和哈达萨医疗中心）所有经活检确诊、接受塔利他单抗治疗的成人R/R AL淀粉样变性患者的临床数据。研究采用标准给药方案，对患者的人口学特征、受累器官、既往治疗史、血液学与器官缓解（基于既定的标准，如游离轻链水平和心脏生物标志物变化）以及不良事件（根据CTCAE和ASTCT标准分级）进行了系统性评估。数据分析截止日期为2026年1月1日。
研究结果揭示了塔利他单抗在这一极端难治人群中的表现：
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患者特征：该队列共纳入6名患者（5名男性），中位年龄63岁。患者均为多重难治状态，既往接受过中位数为7线的治疗，且均对达雷妥尤单抗等多种药物耐药。所有患者均存在严重的末端器官损伤，其中5人心脏受累，5人肾脏受累。基线时，三分之二的患者有三个或以上器官受累，病情危重。
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疗效突出：塔利他单抗诱导了快速且深度的血液学缓解。5名患者（占83%）达到了完全缓解 (CR)，中位缓解时间为26天。在3名可评估的患者中，均达到了微小残留病 (MRD) 阴性（灵敏度10-5）。血液学的深度缓解带来了临床获益：截至数据分析时，3名患者仍存活且无复发（分别已持续24、15和8个月）；2名因终末期肾病 (ESRD) 接受透析的患者，在获得CR后被转诊并成功接受了肾移植。
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器官反应与结局：在可评估心脏反应的两名患者中，一名实现了完全的心脏缓解。然而，由于多数患者存在晚期肾脏疾病或早期死亡，器官反应的整体可评估性有限。共有三名患者死亡，其中两例发生在治疗开始后不久（1个月和1.5个月），死因为心力衰竭；另一例患者在获得CR后5个月因败血症去世。研究者认为，这些早期死亡（特别是心力衰竭）与患者入组时已处于终末期、不可逆的器官损伤相关，而非直接归因于塔利他单抗。
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安全性可控：塔利他单抗的安全性特征总体可控。最常见的不良事件是细胞因子释放综合征 (CRS)，4名患者发生，均为1-2级。仅1名患者报告了2级的免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。感染（2例，其中1例5级导致死亡）和充血性心力衰竭加重（2例，3-4级）是需要警惕的事件。此外，塔利他单抗已知的靶向性脱靶毒性，如味觉障碍 (Dysgeusia)、口干症 (Xerostomia) 和体重减轻，在本研究中也观察到（各2例）。
结论与讨论部分总结并强调了本研究的意义。这项研究首次系统地报道了塔利他单抗在R/R AL淀粉样变性患者中的疗效与安全性。尽管患者群体极度虚弱、经多重治疗且伴严重器官损害，塔利他单抗仍显示出诱导深度血液学缓解（高CR率和MRD阴性）的显著能力，这为部分患者赢得了器官移植机会和长期无病生存的可能。其早期毒性（CRS/ICANS）谱与在复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 中的报道一致，未观察到新的安全信号，表明即使在伴有心肾功能不全的脆弱患者中，其使用也具有可行性。然而，研究中出现的心力衰竭加重新增风险，以及早期的心脏相关死亡，提示我们需要高度警惕。GPRC5D在心脏组织中存在表达，塔利他单抗的应用可能在此类已存在严重心脏损伤的AL患者中诱发更严重的临床后果。因此，研究者指出，在伴有严重心脏受累的AL淀粉样变性患者中使用塔利他单抗需格外谨慎，并建议未来应考虑在疾病更早期阶段进行干预，以在不可逆器官损伤发生前实现深度缓解，从而获得最大临床收益。总之，本研究支持塔利他单抗是治疗多重难治性AL淀粉样变性的一种有效且耐受性可管理的选择，尤其为那些用尽其他疗法的患者带来了新希望。当然，其最终地位和最佳使用时机，仍需前瞻性、大规模的临床试验来进一步验证和优化。
