《Molecular Biomedicine》：Role of autophagy in tumorigenesis and drug resistance: molecular mechanisms and therapeutic targets
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这篇综述系统地阐述了自噬（Autophagy）在肿瘤生物学中的“双刃剑”作用。文章深入探讨了自噬在维持细胞稳态中的基础分子机制，包括其经典、非经典及选择性形式（如线粒体自噬、脂噬等）。重点分析了自噬如何通过调控基因组稳定性、炎症反应及肿瘤干细胞特性，在肿瘤发生早期发挥抑制作用；而在肿瘤进展阶段，它如何通过代谢重编程、重塑肿瘤微环境（TME）和促进转移转变为促生存机制，并导致多重治疗耐药。最后，文章总结了靶向自噬的临床策略（如氯喹衍生物）及其面临的挑战，为未来研究提供了重要视角。
自噬（Autophagy）是一种进化上保守的、依赖于溶酶体的分解代谢过程，它在维持细胞能量稳态和适应各种应激条件中扮演着核心角色。在癌症领域，自噬表现出高度情境依赖的“双刃剑”行为，其角色在肿瘤发生和发展的不同阶段发生动态转换。
分子机制
自噬的核心机制涉及一系列自噬相关（ATG）蛋白的精密调控。过程起始于ULK复合物（包含ULK1、ULK2、ATG13等）的激活。mTORC1-AMPK轴是调控自噬的关键中枢：在营养充足时，活化的mTORC1抑制ULK1复合物，从而阻断自噬起始；而在能量或代谢压力下，AMPK被激活，通过磷酸化并激活ULK1同时抑制mTORC1，共同促进自噬诱导。此外，PI3K-AKT通路通过抑制TSC1/TSC2复合物来激活mTORC1，间接抑制自噬；p53通路则以双重方式调控自噬，既能通过诱导DRAM、ULK1等基因的转录来激活自噬，也能在特定条件下被自噬抑制以维持代谢稳定。
除了经典的自噬途径，细胞还存在多种非经典和选择性自噬形式。非经典自噬（如LC3相关吞噬作用LAP）利用部分经典自噬的LC3连接机制，但启动和具体过程不同。选择性自噬则特异性地降解特定细胞器或组分，例如清除受损线粒体的线粒体自噬（Mitophagy），其关键调控因子包括PINK1和Parkin；降解脂滴的脂噬（Lipophagy）；以及清除异常内质网的ER-噬（ER-phagy）。这些选择性过程对维持细胞器质量和功能至关重要。
自噬与其他形式的程序性细胞死亡（如凋亡、铁死亡、坏死性凋亡）存在广泛的信号串扰。例如，线粒体自噬可以通过减少线粒体外膜通透性（MOMP）和阻止促凋亡因子释放来抑制凋亡。Beclin1作为自噬起始的关键蛋白，也能与BCL2家族抗凋亡成员相互作用，调节自噬与凋亡的平衡。自噬与铁死亡的关系同样复杂：适度的自噬可以通过维持铁稳态和激活p62-Keap1-NRF2等抗氧化通路来抑制铁死亡；然而，过度激活的选择性自噬（如由NCOA4介导的铁蛋白自噬Ferritinophagy）却能促进铁积累和脂质过氧化，从而诱发铁死亡。
自噬在肿瘤发生中的作用
在肿瘤发生早期，自噬主要发挥肿瘤抑制作用。其主要机制包括：
- 1.
维持基因组稳定性：通过清除受损的线粒体和有毒蛋白聚集体，自噬有助于维持细胞内氧化还原平衡，抑制过量的活性氧（ROS），从而保护基因组完整性。自噬相关蛋白（如ATG7、Beclin1）的缺失与基因组不稳定性和肿瘤发生相关。
- 2.
抑制慢性炎症：慢性炎症是许多癌症发展的关键驱动因素。自噬通过调节NLRP3炎症小体活化、清除病原体以及影响细胞因子（如IL-1β、TNF）的产生，来限制过度的炎症反应。例如，自噬可以抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制，从而减少病毒相关的肝脏炎症和癌变风险。
- 3.
限制恶性干细胞特性获得：自噬通过维持基因组完整性和细胞稳态，防止正常细胞获得癌症干细胞（CSCs）特性。然而，一旦恶性转化发生，自噬又变得对维持CSCs的干性至关重要，它可以通过降解诱导分化的蛋白（如p16、p21）并与WNT、Notch等信号通路相互作用来维持CSCs的未分化状态和自我更新能力。
自噬在肿瘤进展和促进中的作用
随着肿瘤发展，自噬的角色常转变为促生存机制，支持肿瘤生长、转移和治疗抵抗。
在代谢重编程方面，自噬为处于营养匮乏、缺氧等压力下的肿瘤细胞提供关键的能量和生物合成前体。例如，自噬可通过调节糖酵解（如通过稳定IGF2BP2驱动MYC依赖性有氧糖酵解）和脂质代谢（如通过CD36、FABP5调节脂噬和脂滴利用）来满足肿瘤细胞的能量需求。线粒体自噬则通过清除功能失调的线粒体并促进脂肪酸氧化（FAO），帮助细胞适应肿瘤微环境（TME）的压力。
自噬深刻参与肿瘤微环境（TME） 的重塑。在癌症相关成纤维细胞（CAFs）中，自噬促进其活化，使其能够分泌代谢物（如丙氨酸）和细胞因子，为肿瘤细胞提供营养支持并促进上皮-间质转化（EMT）。在免疫细胞中，自噬具有双重作用：一方面，肿瘤细胞的自噬可以降解主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子，帮助其逃避免疫监视；另一方面，自噬在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）中的活化会促进其向免疫抑制表型（如M2型）极化，从而营造免疫抑制微环境。此外，肿瘤内皮细胞（TECs）的自噬会限制CD8+T细胞等免疫细胞的浸润，而抑制TECs的自噬则能增强抗肿瘤免疫反应。
在肿瘤转移过程中，自噬通过多种机制促进癌细胞的侵袭和播散。它帮助细胞抵抗失巢凋亡（Anoikis），这是在脱离细胞外基质后发生的一种程序性死亡。自噬还通过调节细胞骨架动力学和整合素信号，增强癌细胞的运动性和侵袭能力。此外，自噬有助于癌细胞在循环中存活，并促进其在远端器官的定植和生长。
自噬与治疗耐药
自噬是肿瘤细胞抵抗化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗手段的关键机制。在治疗压力下，自噬被激活，通过提供能量、清除受损细胞器、维持氧化还原平衡等方式，帮助肿瘤细胞存活并进入“持久性”状态。例如，PINK1介导的线粒体自噬能促进药物耐受持久性（DTP）细胞的氧化磷酸化（OXPHOS），支持其生存。靶向自噬（如使用氯喹CQ或其衍生物羟氯喹HCQ）已成为逆转耐药、增强现有疗法疗效的潜在策略，但其临床应用因自噬功能的复杂性和情境依赖性而面临挑战。
靶向自噬的治疗前景
目前，靶向自噬的策略主要包括使用溶酶体抑制剂（如氯喹CQ、羟氯喹HCQ）、以及针对ULK、VPS34等自噬关键节点的小分子抑制剂。天然化合物在调节自噬方面也显示出潜力。然而，开发有效的自靶向疗法面临巨大挑战，核心在于自噬在肿瘤中“双刃剑”般的复杂角色：在抑制肿瘤的同时，也可能损害正常组织的稳态。因此，未来的研究需要更精确地解析不同肿瘤类型、阶段和微环境背景下自噬网络的具体功能，并探索将其与常规疗法或免疫疗法联合应用的合理方案。
总而言之，自噬在肿瘤生物学中扮演着动态且多面的角色。从早期抑制肿瘤发生，到后期驱动肿瘤演进和耐药，其功能转换受到精密调控。深入理解自噬的分子机制及其与肿瘤微环境中其他细胞过程的复杂交互，对于开发新的、基于自噬的癌症治疗策略至关重要。
