药物引起的低钾血症的药学监测评估：从系统性风险筛查到基于顺铂的多数据集生物信息学分析

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Pharmacovigilance assessment of drug-induced hypokalemia: from systemic risk screening to multi-dataset bioinformatics analysis focused on cisplatin

药物性低钾血症的高风险药物通过FAERS数据库结合生物信息学、临床验证和体外实验（293T、HK-2细胞）系统分析发现22种高危药物（含顺铂），揭示GDF15、KCNQ1、CLCNKB基因与TGF-β/SMAD通路及肾钾转运相关的分子机制。

摘要

药物引起的低钾血症是一种常见但临床上隐匿的电解质紊乱，然而对相关药物风险特征的系统性评估仍然有限。本研究旨在通过挖掘FAERS数据库中的信号数据，结合生物信息学分析、临床验证和体外实验，来识别导致低钾血症的高风险药物，从而阐明这一疾病的分子机制，并为临床风险管理提供依据。分析了2004年第一季度至2024年第四季度的不良反应报告，使用了四种不平衡检测方法（ROR、PPR、BCPNN和MGPS），并结合多元逻辑回归来评估药物与低钾血症之间的关联及风险因素。对于核心高风险药物顺铂，从GEO数据集GSE145085中筛选出了与钾代谢相关的差异表达基因。通过qPCR在293T细胞和HK-2细胞中验证了候选基因的mRNA表达情况。进一步进行了STRING蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，以探讨候选基因与钾稳态之间的联系。此外，还检索了ClinicalTrials.gov数据以确认顺铂引起的低钾血症的临床相关性。FAERS分析共识别出24,041例与低钾血症相关的报告。研究确定了1199种疑似致病药物，其中22种高风险药物与低钾血症有显著关联，包括顺铂。体外实验表明，顺铂处理24小时后显著改变了293T细胞和HK-2细胞中GDF15、KCNQ1和CLCNKB的mRNA表达，这与生物信息学结果一致。STRING PPI分析进一步显示，GDF15与TGF-β/SMAD信号通路的核心成分相互作用，而KCNQ1和CLCNKB与肾脏钾和氯转运的关键调节因子相互作用，共同构建了一个将这些基因与顺铂引起的钾稳态功能障碍联系起来的合理分子框架。本研究系统地识别出了22种与低钾血症相关的高风险药物，包括顺铂。进一步通过生物信息学分析和体外实验研究了顺铂引起低钾血症的潜在机制。这些发现为药物引起的低钾血症的分子机制提供了新的见解，并为促进患者的个性化合理用药和临床管理提供了科学依据。