应用改进的原位灌注模型来量化静脉给药后肠道药物排泄及转运体介导的相互作用

《The AAPS Journal》：Application of a Modified In Situ Perfusion Model to Quantify Intestinal Drug Excretion and Transporter-Mediated Interactions after Intravenous Administration

本研究采用改良体外肠灌注模型，探究apixaban、talinolol和irinotecan的肠道排泄机制及转运蛋白抑制剂影响。结果显示apixaban肠道排泄占比最大（36±14%），而talinolol（11±3.9%）和irinotecan（22±3.1%）较低。P-gp/Mrp2抑制剂显著降低apixaban肠道排泄，但未影响其他代谢参数，其系统药代动力学未改变。研究证实肠道排泄受温度和剂量影响，与肠道段无关，为评估转运介导的相互作用提供了有效工具。

摘要

肠道排泄（IE）是药物消除机制中研究较少的一个方面，已被确定为肠道内药物相互作用（DDIs）的发生场所。在本研究中，我们使用了一种改良的大鼠原位肠道灌注模型，来考察阿哌沙班（apixaban）、他汀洛尔（talinolol）和伊立替康（irinotecan）在短时间内体内的清除情况。通过2.5小时恒速静脉输注实验，评估了特定外排转运蛋白抑制剂（包括P-糖蛋白（P-gp）抑制剂elacridar、多药耐药相关蛋白2（Mrp2）抑制剂MK571和乳腺癌耐药蛋白（Bcrp）抑制剂KO143）对肠道排泄、全身暴露量及代谢物比例的影响。结果显示，肠道排泄在阿哌沙班的消除过程中起主要作用（占总消除量的36±14%，该数据通过胆汁、肾脏和肠道排泄量之和得出），而在他汀洛尔和伊立替康的排泄过程中仅起次要作用（分别为11±3.9%和22±3.1%）。P-gp/Mrp2的外排转运蛋白抑制剂显著降低了阿哌沙班的肠道清除率，但对其胆汁排泄或代谢物比例没有显著影响，同时增加了其全身暴露量或血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）。然而，他汀洛尔和伊立替康的全身药代动力学参数未发生改变，这可能是由于肠道排泄量较低所致。药物的肠道排泄率受温度和剂量影响，但不受肠道段别影响。这种改良的灌注模型为表征肠道清除机制及评估静脉给药后药物的转运蛋白介导的相互作用提供了可靠的框架。与其他排泄途径类似，肠道排泄也可能是一个关键的消除途径，而阿哌沙班是一种适合用于研究肠道排泄抑制作用的参考药物。

图形摘要

使用改良的大鼠原位肠道灌注模型，评估药物与转运蛋白抑制剂之间的相互作用及其对静脉给药药物药代动力学的影响的工作流程。%总药物排泄量 = （胆汁排泄量/肾脏排泄量/肠道排泄量）÷（胆汁排泄量+肾脏排泄量+肠道排泄量）× 100。

肠道排泄（IE）是药物消除机制中研究较少的一个方面，已被确定为肠道内药物相互作用（DDIs）的发生场所。在本研究中，我们使用了一种改良的大鼠原位肠道灌注模型，来考察阿哌沙班、他汀洛尔和伊立替康在短时间内体内的清除情况。通过2.5小时恒速静脉输注实验，评估了特定外排转运蛋白抑制剂（包括P-糖蛋白（P-gp）抑制剂elacridar、多药耐药相关蛋白2（Mrp2）抑制剂MK571和乳腺癌耐药蛋白（Bcrp）抑制剂KO143）对肠道排泄、全身暴露量及代谢物比例的影响。结果显示，肠道排泄在阿哌沙班的消除过程中起主要作用（占总消除量的36±14%，该数据通过胆汁、肾脏和肠道排泄量之和得出），而在他汀洛尔和伊立替康的排泄过程中仅起次要作用（分别为11±3.9%和22±3.1%）。P-gp/Mrp2的外排转运蛋白抑制剂显著降低了阿哌沙班的肠道清除率，但对其胆汁排泄或代谢物比例没有显著影响，同时增加了其全身暴露量或血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）。然而，他汀洛尔和伊立替康的全身药代动力学参数未发生改变，这可能是由于肠道排泄量较低所致。药物的肠道排泄率受温度和剂量影响，但不受肠道段别影响。这种改良的灌注模型为表征肠道清除机制及评估静脉给药后药物的转运蛋白介导的相互作用提供了可靠的框架。与其他排泄途径类似，肠道排泄也可能是一个关键的消除途径，而阿哌沙班是一种适合用于研究肠道排泄抑制作用的参考药物。

图形摘要

使用改良的大鼠原位肠道灌注模型，评估药物与转运蛋白抑制剂之间的相互作用及其对静脉给药药物药代动力学的影响的工作流程。%总药物排泄量 = （胆汁排泄量/肾脏排泄量/肠道排泄量）÷（胆汁排泄量+肾脏排泄量+肠道排泄量）× 100。