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本研究为阐明乳糜泻(CD)黏膜损伤的病理机制，首次聚焦于Parthanatos（一种PARP依赖性、caspase非依赖的程序性细胞死亡）在其中的潜在作用。研究人员通过分析儿童患者十二指肠活检样本，发现与健康对照相比，乳糜泻患者黏膜存在显著的病理性过度聚ADP核糖基化(hyperPARylation)和CD3+T细胞浸润，且hyperPARylation与疾病严重程度（Marsh评分）正相关。该结果揭示了乳糜泻黏膜炎症的新特征，为探索PARP抑制剂等新型治疗策略提供了重要理论依据，尤其为顽固性乳糜泻带来希望。
在人类的小肠里，一场由“食物”引发的隐秘战争持续上演。这场战争的“元凶”并非细菌或病毒，而是我们日常饮食中常见的面筋——麸质。对于患有乳糜泻(Coeliac Disease, CD)的人来说，摄入麸质会引发肠道免疫系统的剧烈反应，导致小肠绒毛结构破坏、慢性炎症和多种消化道乃至全身症状。目前，无麸质饮食是唯一的治疗方法，但并非对所有患者都完全有效，特别是对于顽固性乳糜泻患者，治疗选择非常有限。长期以来，科学家们认识到，肠道上皮细胞的程序性死亡是导致乳糜泻特征性绒毛萎缩的关键环节。除了熟知的细胞凋亡(Apoptosis)，焦亡(Pyroptosis)和坏死性凋亡(Necroptosis)等炎症性程序性死亡也参与其中。然而，一种被称为Parthanatos的细胞死亡通路——由DNA损伤触发、依赖聚ADP核糖聚合酶1(Poly(ADP-ribose) polymerase 1, PARP1)过度活化及其导致的过度聚ADP核糖基化(poly(ADP)-ribosylation, PARylation)——在乳糜泻中的作用从未被探索。解开这个谜题，或许能为理解乳糜泻的黏膜损伤开辟新视角，并找到新的治疗靶点。
在此背景下，一项发表于《Molecular and Cellular Pediatrics》的研究首次将目光投向Parthanatos通路在儿童乳糜泻中的作用。研究人员提出一个大胆的假设：PARP1介导的过度PARylation及其引发的Parthanatos，是驱动乳糜泻肠道上皮细胞死亡和炎症扩大的新机制。为了验证这一假设，他们开展了一项病例对照研究。
研究人员开展此项研究主要应用了以下几项关键技术方法：首先，他们利用小鼠结肠组织（包括野生型和Parp1?/?小鼠）对抗PAR抗体进行了特异性验证。其次，本研究的核心是对人源组织样本的分析，研究队列包括从美国亚利桑那州一家医疗中心档案中获取的、于2022年5月至2025年1月间收集的15名经活检确诊的儿童乳糜泻患者和15名非乳糜泻对照儿童的十二指肠及十二指肠球部活检组织。最后，对获取的组织样本，研究人员采用免疫荧光染色技术，分别检测了聚ADP核糖(PAR)的沉积水平（反映PARP1活性和PARylation程度）以及CD3+T细胞的浸润情况，并使用ImageJ软件对荧光强度进行定量分析，结合组织病理学Marsh评分进行统计学关联分析。
研究结果
抗体验证：为确保检测的特异性，研究团队首先在小鼠模型上验证了用于检测PAR的抗体。结果显示，在野生型小鼠结肠中可检测到PARP1蛋白和丰富的PAR信号，而在Parp1?/?小鼠中，PARP1信号完全缺失，PAR信号也显著降低，证实了该抗体检测的PAR信号主要依赖于PARP1的活性。
PARylation和T细胞浸润在乳糜泻黏膜中的情况：对临床样本的分析得出了明确且一致的结论。与健康对照组相比，乳糜泻患者的十二指肠和十二指肠球部活检组织均表现出两个显著特征：一是CD3+T细胞浸润显著增加，二是PARylation水平（即PAR沉积）急剧升高，且统计差异极显著（p<0.0001）。免疫荧光图像直观地显示，在乳糜泻患者的肠道黏膜中，代表PAR的红色荧光信号强度远高于对照组。这表明在乳糜泻的炎症黏膜中，确实存在PARP1的异常激活和病理性过度PARylation(hyperPARylation)。然而，进一步的相关性分析发现，组织中PAR水平的高低与CD3+T细胞浸润的多寡之间并无显著统计学关联，提示黏膜的过度PARylation和免疫细胞浸润可能是两个相对独立的事件。
PARylation与疾病严重程度（Marsh评分）的关系：为了探究PARylation是否与疾病的严重程度相关，研究人员根据Marsh组织学评分系统对样本进行了分层分析。Marsh评分是评估乳糜泻黏膜损伤严重程度的标准，分数越高代表绒毛萎缩等病变越严重。结果显示，在十二指肠组织中，Marsh 3级（代表明确的绒毛萎缩）患者的黏膜PAR水平显著高于Marsh 1-2级（仅有上皮内淋巴细胞增多或伴有隐窝增生）的患者。这一正相关关系表明，过度PARylation的程度与肠道黏膜的组织学损伤严重程度是平行的，PARP1的激活可能直接参与了更严重的黏膜破坏过程。
研究结论与讨论
本研究的核心结论是，在儿童乳糜泻患者的炎症十二指肠黏膜中，首次发现并证实了存在显著的病理性过度聚ADP核糖基化(hyperPARylation)。这一新发现的分子特征与疾病的组织学严重程度（Marsh评分）呈正相关，强烈提示PARP1激活及其介导的PARylation和潜在的Parthanatos细胞死亡通路，在乳糜泻的发病机制中扮演了重要角色。
其重要意义体现在多个层面。在病理机制上，这为理解乳糜泻的黏膜损伤增添了全新的维度。过度激活的PARP1会大量消耗细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和三磷酸腺苷(ATP)，导致细胞“能量危机”，不仅使细胞更容易死亡，还可能通过影响SIRT1等NAD+依赖性酶的功能，损害线粒体代谢和上皮屏障功能。同时，PARP1本身是重要的转录调节因子，可能通过影响调节性T细胞(Treg)等免疫细胞群，在局部免疫微环境的失衡中发挥作用。这些机制共同可能放大了炎症反应，加剧了绒毛萎缩。
在临床转化意义上，这项研究为乳糜泻，特别是对无麸质饮食应答不佳的顽固性乳糜泻，开辟了全新的治疗探索方向。PARP抑制剂（如已获美国FDA批准用于癌症治疗的奥拉帕利Olaparib等）有可能被重新用于乳糜泻的治疗。通过抑制PARP1的过度活性，理论上可以保护肠上皮细胞免于Parthanatos死亡，减轻炎症，从而帮助维持黏膜完整性。这为未来开发针对PARP靶点的抗炎和细胞保护疗法提供了坚实的理论依据。
当然，作为一项初步研究，它也存在局限性，如样本量相对较小、检测手段主要为半定量的免疫荧光等。未来需要更大规模的研究、更直接的分子功能验证（如检测NAD+耗竭、凋亡诱导因子AIF的核转位等），以及利用乳糜泻动物模型进行PARP1基因敲除或药物抑制的干预研究，来最终确认Parthanatos在疾病中的因果作用。
总之，这项研究如同一束新的探照灯光，照亮了乳糜泻疾病机制中一个此前未知的角落——PARP1通路。它不仅深化了我们对这种常见食物不耐受疾病复杂性的理解，更重要的是，它指向了一个充满希望的新赛道：将现有的PARP抑制剂“老药新用”，或以此靶点开发新药，为全球数百万乳糜泻患者，尤其是那些治疗选择有限的患者，带来新的曙光。
