综述：电子香烟对免疫检查点的调节

本综述系统评述了电子烟（ENDS）气溶胶及其主要成分（尼古丁、丙二醇、植物甘油、调味剂）对抑制性免疫检查点表达与功能的调节作用，并探讨其在癌症、类风湿性关节炎、物理应激等多种模型中的生物学影响。现有证据表明，这些成分可通过激活nAChR/STAT3等通路，调控PD-L1、CTLA-4、CD47等多种检查点，从而干扰免疫稳态，促进肿瘤免疫逃逸、进展与转移。该领域尚缺乏对电子烟长期健康风险及具体分子机制的深入研究，未来需结合人群数据，以明确电子烟通过免疫检查点调控参与疾病发展的具体贡献。

　　

电子香烟：工作原理与潜在风险

电子尼古丁传送系统（ENDS），通常称为电子烟，自2003年问世以来已迭代四代。其设备主要由储液舱、雾化器、加热线圈和电源组成。使用时，烟液（通常含丙二醇、植物甘油、尼古丁和调味剂）被加热产生气溶胶供使用者吸入。尽管被部分宣传为戒烟工具，但越来越多的科学证据表明，使用电子烟与细胞毒性、遗传毒性、潜在致癌效应以及免疫改变等不良健康影响相关。加热过程可能产生甲醛、乙醛等有害醛类、自由基以及铅、镍、铬等重金属，增加健康风险。

免疫检查点：免疫系统的“刹车”与治疗靶点

免疫检查点是一类具有共刺激或共抑制功能的分子，它们通过与相应配体结合，激活或抑制T细胞内的信号通路，从而精密调控免疫反应的强度，防止过度激活。抑制性免疫检查点，如程序性死亡蛋白-1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）等，在维持自身免疫耐受和防止过度炎症中起关键作用。然而，在癌症等疾病中，肿瘤细胞可利用这些“刹车”信号实现免疫逃逸。因此，针对PD-1/PD-L1、CTLA-4等的免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为革命性的癌症免疫疗法。

电子烟如何“干涉”免疫检查点？

现有研究揭示，电子烟气溶胶及其核心成分能通过多种方式调节免疫检查点的表达与功能，其影响取决于烟液成分、细胞类型和疾病背景。

1. 整体气溶胶的复杂影响

研究表明，暴露于电子烟气溶胶可改变多种细胞中免疫检查点的表达。例如，在健康电子烟使用者的鼻上皮刮片中，检测到TIGIT、CTLA-4、BTLA等检查点的RNA表达水平降低。在流感病毒感染模型中，电子烟使用者也显示出免疫检查点LAG-3表达的减少，暗示电子烟可能改变机体对病毒感染的免疫应答。

在细胞实验中，暴露于含尼古丁的电子烟气溶胶可¹人中性粒细胞的程序性死亡配体-1（PD-L1）表达，而仅含丙二醇和植物甘油的基础气溶胶则无此效应。对于单核细胞，气溶胶暴露也能调节其PD-L1表达，但这种调节与尼古丁的存在与否关系复杂，在不同研究中结论不一。更有趣的是，在身体应激（如运动）状态下，非吸烟者循环单核细胞的PD-L1表达会增加，而提前使用含尼古丁电子烟则会阻止这种应激诱导的PD-L1表达升高，表明电子烟可能干扰运动带来的有益免疫调节。

动物模型提供了更直接的证据。在肿瘤小鼠模型中，暴露于含或不含尼古丁的电子烟气溶胶，会促进肿瘤生长和转移。这与其诱导的免疫抑制微环境有关：气溶胶暴露导致肺部和脾脏中积累大量表达PD-1⁺、CTLA-4⁺、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3（TIM-3⁺）等检查点的CD8⁺T细胞，这些细胞表现出功能耗竭，细胞毒性和增殖能力受损。其中，含尼古丁气溶胶更易上调TIM-3和CTLA-4，而不含尼古丁的气溶胶则更易上调PD-1。使用抗CTLA-4抗体治疗，可以逆转由电子烟成分预处理的肿瘤细胞所促进的肿瘤生长，凸显了免疫检查点在这一过程中的关键作用。

2. 核心成分尼古丁的“多面手”角色

作为电子烟液的关键成分，尼古丁对多种免疫检查点的调节作用被研究得最为深入，其机制常涉及激活特定的尼古丁乙酰胆碱受体（nAChR），进而启动下游信号通路。

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  调控PD-1/PD-L1轴：在黑色素瘤和肺癌细胞中，尼古丁通过与α9-nAChR或α5-nAChR结合，激活信号转导和转录激活因子3（STAT3）。磷酸化的STAT3入核后，结合PD-L1基因启动子，驱动其表达上调。这不仅帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸，还促进了肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和上皮-间质转化（EMT）。相反，在一项针对HER2阳性乳腺癌细胞的研究中，尼古丁处理却降低了PD-L1和PD-L2的表达，提示其效应具有细胞类型和疾病背景特异性。
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  调控PD-1：在类风湿性关节炎（RA）背景下，尼古丁处理可降低患者CD8⁺T细胞的PD-1表达，并在小鼠关节炎模型中减少骨髓中PD-1⁺CD8⁺T细胞的比例，这可能与自身免疫耐受丢失有关。然而，在健康人的CD8⁺T细胞中，尼古丁却会增加PD-1表达，并削弱其对抗肿瘤的细胞毒性。这种看似矛盾的结果，可能源于疾病微环境中炎症因子、受体表达谱和转录因子活性的差异。
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  调控CTLA-4：尼古丁可通过刺激α7-nAChR，增强调节性T细胞（Tregs）的抑制功能，这与其上调Tregs上CTLA-4和Foxp3的表达有关。CTLA-4表达增加有助于诱导免疫抑制状态。
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  调控其他检查点：在非小细胞肺癌中，尼古丁还能通过α5-nAChR/STAT3通路上调CD47（一种“别吃我”信号）的表达。CD47过表达抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，并赋予肿瘤细胞干细胞样特性，促进肿瘤进展。此外，尼古丁也被报道可降低肺癌细胞中CD24的表达。

3. 被忽视的“基底”与“风味”

除了尼古丁，电子烟液的主要成分丙二醇和植物甘油，尽管通常被认为是安全的，但雾化后也可能产生有害影响。研究表明，仅含这两种成分的气溶胶就能在肿瘤模型中诱导免疫抑制和癌症进展。然而，关于它们直接调节特定免疫检查点的分子机制研究几乎空白。

电子烟中成千上万种调味剂的安全性也令人担忧。最常见的调味剂如香兰素、乙基麦芽酚等对免疫检查点的影响尚未知。然而，有研究发现，肉桂醛（一种常见调味成分）能在树突状细胞和单核细胞中上调PD-L1表达，这与其致敏潜力相关。另一种与闭塞性细支气管炎（“爆米花肺”）相关的调味剂丁二酮，其对免疫检查点的调节作用也未被研究。鉴于调味剂的广泛使用和潜在毒性，它们对免疫检查点的调控是一个亟待探索的重要方向。

总结与展望

综上所述，电子烟气溶胶及其核心成分，特别是尼古丁，能够通过nAChR/STAT3等通路，调控PD-1/PD-L1、CTLA-4、CD47等多个关键免疫检查点，从而在癌症、自身免疫病等背景下影响免疫应答，促进疾病进展。现有证据主要来源于体外和动物模型，其在人体中的长期健康影响和具体机制仍需大规模人群研究和更深入的机理探索。未来研究需要关注电子烟不同成分（包括基底液和各种调味剂）的独立与联合效应，评估其在真实世界使用场景（不同设备参数、使用习惯）下的影响，并探索免疫检查点作为电子烟暴露相关疾病生物标志物或治疗靶点的潜力。这为全面评估电子烟的公共卫生风险和完善其监管政策提供了重要的科学依据。