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本文系统阐述了运动通过重编程多组织RNA-蛋白质（RBP）互作网络，为骨关节炎（OA）提供保护的分子机制。有别于传统观点，其保护作用不仅源于力学负荷，更源自运动作为RNA代谢的系统性调节器，通过重塑关节组织（如软骨、滑膜、骨骼肌）中的RNA-RBP相互作用网络，调控炎症、代谢与衰老相关通路，从而维持关节稳态。这篇前沿综述整合了流行病学负担、运动作为疾病修饰干预的临床证据及相关分子机制，为开发基于RNA的精准治疗策略（如RNA靶向疗法、工程化外泌体）和个体化运动处方提供了全新视角。
引言
骨关节炎（OA）是一种常见的慢性关节退行性疾病，是导致数百万人残疾的重要原因，给个人和医疗系统带来沉重的疾病负担。随着全球疾病负担研究的进展，过去三十年间OA的患病率、发病率和伤残调整寿命年呈上升趋势，预计在未来几十年内仍将持续增加，其中女性和中老年人群更为易感。当前的治疗策略主要集中在缓解症状、减轻疼痛和增强功能，但疗效有限，无法有效抑制或改善疾病进展。传统药物如非甾体抗炎药、度洛西汀、关节内注射等长期获益有限且伴随安全性问题。再生医学方法如间充质干细胞和自体条件血清在初步临床试验中显示出潜力，但仍需进一步研究。疾病修饰性骨关节炎药物的研发以及针对炎症驱动、骨驱动和软骨驱动等不同OA内型的研究仍是未满足的临床需求。在非药物干预中，运动已成为OA治疗的基石，在膝、髋OA的临床指南中被广泛推荐，有助于减轻疼痛、改善身体机能和生活质量。运动可能是唯一能够通过影响关节组织稳态和代谢调节而产生疾病修饰作用的干预措施。其有益效果不仅源于力学负荷，还源于对炎症因子、软骨代谢和软骨下骨重塑的分子和细胞层面的调节。传统运动如太极拳和气功也有助于改善症状、促进组织修复和免疫调节，减轻关节炎症。尽管运动的作用已得到公认，但其保护关节的确切分子通路尚未完全阐明。一个关键的认知空白在于理解宏观的力学信号如何转化为精确的分子结果。传统研究多关注信号通路，但常常忽略了细胞适应的速度和复杂性，而这正是RNA–RNA结合蛋白（RBP）网络变得至关重要的地方。与缓慢的转录变化不同，RBPs提供了快速的“转录后”控制，使关节细胞（如软骨细胞）能够在运动引起的代谢应激中即时调整其RNA稳定性和蛋白质合成。因此，聚焦于RNA–RBP轴提供了独特且必要的理论基础：它解释了连接身体运动与长期组织修复的“快速反应”机制。
关节稳态中的基本RNA–RBP调控网络
关节组织内存在多种RNA，包括环状RNA（circRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）等，它们在维持关节稳态和介导OA发病中扮演关键角色。circRNA可作为miRNA的分子“海绵”或作为RBP的支架，调节软骨细胞外基质（ECM）代谢，抑制软骨细胞凋亡。lncRNA如HAFML通过与RBP（如HuR）结合来稳定与滑膜成纤维样细胞（FLS）迁移和侵袭相关的mRNA，参与滑膜炎症调节。miRNA则是决定软骨细胞命运（包括存活、凋亡、增殖和分化）的关键转录后调节因子。此外，某些circRNA和mRNA还能编码短功能肽，进一步扩展了非编码RNA的功能谱。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和多组学技术的发展，极大地增强了对关节组织内细胞和分子异质性的理解，揭示了不同细胞类型中各种RNA的特异性表达模式。
RNA结合蛋白是转录后基因调控的中心协调者，调控RNA剪接、稳定性、亚细胞定位和翻译起始等基本过程。在OA中，多种RBP家族作为关键介质，通过调节RNA代谢深刻影响OA的病理生理和进展。异质核核糖核蛋白（HNRNP）家族成员参与前体mRNA加工，在OA中调节软骨细胞对应激和炎症的反应，例如HNRNPD通过上调FOXM1促进软骨细胞衰老和OA进展。RNA结合基序单链相互作用（RBMS）蛋白家族参与mRNA稳定性和翻译控制，与软骨基质蛋白（如胶原和蛋白聚糖）的表达密切相关，其失调会导致ECM蛋白合成紊乱。胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白（IGF2BP）家族调控mRNA的定位、稳定性和翻译，从而调节细胞代谢和炎症通路。此外，其他关键RBPs如PABPC1、PUM1、PUM2、SND1、YTHDF3等，也通过与靶标mRNA相互作用，直接调节软骨完整性、软骨细胞存活和滑膜炎症反应。
RNA-RBP网络在关节稳态中协同发挥作用。它们如同分子变阻器，动态控制软骨的合成与分解代谢过程，以维持ECM稳态。例如，PABPC1在lncRNA WDR11-AS1的调节下，结合并稳定SOX9 mRNA，从而增加ECM合成代谢，抵抗OA软骨侵蚀。而在炎症信号下，ALKBH5等RBP通过m6A RNA去甲基化调节RUNX2 mRNA的稳定性，进而促进基质金属蛋白酶和ADAMTS酶的表达，加速ECM分解和OA进展。这些网络也决定了滑膜内炎症的启动阈值，例如，失调的软骨细胞来源的外泌体中的lncRNA OANCT可与RNA去甲基酶FTO结合，影响PI3K/AKT/mTOR通路，促进巨噬细胞向促炎的M1型极化，加重OA滑膜炎。衰老和细胞衰老通过改变调节衰老相关分泌表型的RNA–RBP相互作用，增加了关节稳态的复杂性，例如m6A阅读器YTHDF3稳定LRRC17 mRNA，激活STAT1信号，诱导软骨细胞衰老，加剧OA病理。
运动诱导的多组织RNA–RBP网络重构
作为一种非侵入性且有效的干预措施，运动可通过调节多个关节组织中的RNA–RBP网络来阻止OA进展。这种系统性调节不仅涉及局部软骨的力学感知，还包括肌肉-骨轴的交互作用、滑膜的内在抗炎活性以及通过循环因子进行的远端调控。其核心维度包括：力学感知触发的软骨局部响应、肌肉-骨轴的双向交互、滑膜的抗炎调节、通过外泌体进行的系统性细胞间通讯以及通过RNA甲基化进行的表观转录组调控。
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软骨组织的局部响应
关节软骨对机械刺激具有特殊的局部响应能力，这有助于维持关节自我平衡并影响OA进程。机械负荷会引起力学敏感的circRNA表达变化。其中，Piezo1离子通道作为机械敏感的钙通道，是这一过程的关键介质。在过度机械负荷诱导的大鼠膝OA模型中，Piezo1通路被显著激活，伴随Piezo1相关circRNA的上调。这些circRNA通过调节蛋白聚糖和胶原的合成来影响软骨ECM的质量，Piezo1的激活增加细胞内Ca2+内流，进而激活下游PI3K/AKT和NF-κB通路，调控与炎症和基质重塑相关基因的转录。竞争性内源RNA（ceRNA），如circRNA和lncRNA，在机械刺激下通过充当分子海绵吸附miRNA，从而精细调节软骨代谢。这些ceRNA与RBPs相互作用，形成一个调节网络，使软骨细胞能够适应不同的负荷，保护软骨免于变形。此外，初级纤毛作为机械传感器，可将机械信号转化为生化反应，其信号通路也可能与力学敏感的非编码RNA和RBPs协同作用，指导软骨稳态。
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骨骼肌与“肌肉-骨轴”的RNA通讯
骨骼肌和骨参与一个复杂的双向通讯网络，即“肌肉-骨轴”，协调机械刺激和生化信号以维持肌肉骨骼稳态。运动诱导骨骼肌释放肌因子，通过多种RNA方式影响骨骼和关节。其中一个新兴领域是RNA修饰，如N6-甲基腺苷（m6A）甲基化，它动态影响RNA的稳定性和翻译。运动会触发骨骼肌外泌体miRNA的释放，这些miRNA对邻近组织产生旁分泌效应，并对远端肌肉、骨骼和软骨产生内分泌效应。例如，肌肉来源的外泌体miR-34a、miR-27a-3p等促进了肌肉到骨骼的通讯，而骨骼来源的miR-486-5p则促进骨骼合成代谢。这些外泌体miRNA的交换受体力活动调节，从而改变miRNA谱，以促进组织再生并抵御骨量减少相关的退行状态。在分子水平上，RBPs通过决定RNA的稳定性、定位和翻译来协调一系列保护性蛋白的表达，帮助机体适应运动产生的机械负荷。例如，骨钙素（一种成骨细胞来源的激素）具有肌肉再生特性，其调节可能涉及RBP和转录后调控。
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滑膜中的抗炎RNA调节
滑膜是关节结构的组成部分，维持关节稳态并调节炎症。运动已被证实可干扰滑膜炎，部分是通过改变非编码RNA，如miRNA和lncRNA。这些RNA是精确调节炎症反应的重要分子介质。例如，抗炎miRNA如miR-221-3p存在于类风湿关节炎患者的滑膜中，它们通过抑制JAK3/STAT3信号通路调节巨噬细胞极化，将其从促炎的M1型转变为抗炎的M2型。类似地，lncRNA如MIR31HG在托珠单抗等抗炎治疗后增加，其通过吸附miR-214从而抑制AKT信号，减少FLS产生炎症分子。运动诱导的机械刺激可能模拟或增强此类调节网络，上调这些抗炎ncRNA的表达，从而抑制NF-κB和STAT3等促滑膜炎症的转录因子活性。此外，RNA甲基化的调节，如对TGM2等炎症介质编码mRNA的m6A修饰，也会影响滑膜细胞增殖和炎症信号传导，表明运动也可能有助于减少滑膜炎的发生。
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系统性与细胞间通讯：间接效应
运动对OA的保护作用涉及多种系统性和细胞间通讯途径，其中外泌体及其携带的circRNA和miRNA作用突出。运动改变了这些外泌体中RNA的载货量。随后，关节细胞对这些外泌体的摄取会影响软骨稳态。circRNA是关节组织来源的外泌体中稳定且丰富的成分。例如，在颞下颌关节骨关节炎中，特定的circRNA如hsa_circ_0000448被上调，并通过ceRNA机制靶向相关miRNA参与炎症信号通路（特别是TNF-α通路）。同时，circRNA也可以与RBPs结合，表明它们可能在经外泌体转移后参与转录后调节。类似地，运动诱导的外泌体中的miRNA也可以通过靶向mRNA或结合RBPs来调节软骨细胞中的基因表达，从而调节细胞对应激和炎症的反应。运动还会影响RNA编辑酶，如作用于RNA的腺苷脱氨酶（ADAR），其催化腺苷向肌苷的编辑，从而改变RNA二级结构和功能。ADAR介导的编辑可以通过修改RBP识别的RNA基序来提高RNA-RBP相互作用的特异性和稳定性。尽管尚无直接证据表明运动增加了OA中的ADAR活性，但RNA编辑的调节为运动微调RNA-RBP网络提供了合理的依据。
OA病理学中的RNA–RBP网络失调
从关节稳态到OA发病的转变，其特征是保护性机制的崩溃和随后致病信号轴的激活。一方面，保护性RNA-RBP网络发生失调。例如，在静止或衰老的软骨中，对软骨细胞转录后调控至关重要的circRNA–PTBP1复合物显著减少。这种缺失破坏了编码关键ECM合成因子的mRNA的稳定性，使组织难以自我修复，导致分解代谢。同时，促炎性非编码RNA（如lncRNA HOTAIR和miR-146a）的上调也构成了致病格局。这些分子与RBPs形成牢固的病理复合物：例如HOTAIR与PABPC1协同作用，使促合成代谢信息不稳定；而HNRNPD等其他失调的RBP则通过使FOXM1等衰老相关蛋白的转录本持续存在，从而促进软骨细胞衰老。这种“双重打击”模型——保护机制侵蚀和致病机制产生——形成了一个自我延续的恶性循环，推动了OA的进展。
OA日益被视为一种多因素疾病，其中代谢失调和慢性低度炎症在关节微环境中交织，对各种细胞的稳态和基因表达调控产生实质性改变。包括葡萄糖代谢不良、线粒体损伤和氧化应激环境在内的代谢紊乱，有利于炎症反应的持续。这些代谢紊乱破坏了RNA转录后调控的精细平衡，例如RNA结合蛋白的相互作用和RNA的稳定性，这对维持关节组织的正常细胞功能至关重要。例如，代谢应激会增加活性氧水平并改变组蛋白乳酸化等表观遗传修饰水平，进而影响转录和转录后过程。积累的代谢物如琥珀酸和乳酸不仅作为代谢中间体，还作为信号分子调节炎症基因表达和RNA加工。这种代谢失调损害了控制mRNA剪接、运输和降解的RBPs的功能，从而导致炎症介质和基质降解酶的非生理性表达。结果，OA微环境中代谢应激的复合效应导致RNA调节的进一步紊乱，从而加剧关节组织损伤。来自相关慢性炎症和代谢疾病的证据表明，这种代谢-炎症串扰涉及一些关键信号通路（如NF-κB和MAPK）以及可改变RNA-RBP网络的表观遗传调节因子，揭示了代谢应激下转录后控制的复杂性。
转化医学视角：RNA–RBP网络的生物标志物和治疗靶点
开发用于OA早期诊断和疾病分层的生物标志物日益关注对机械刺激（如运动）有反应的分子介质。其中，循环和外泌体RNA，特别是环状RNA，由于其稳定性、组织特异性和调节功能，显示出良好的前景。circRNA通过反向剪接事件产生，形成共价闭合的环状结构，可抵抗外切核酸酶降解，使其在细胞外液中非常稳定。它们作为miRNA海绵、与RBPs相互作用以及影响转录和表观遗传调控的能力，使其成为OA发病机制和对机械负荷反应的关键分子角色。运动诱导软骨和滑膜组织中circRNA表达谱发生特异性改变，这些变化可以在循环和外泌体中检测到，从而为关节健康提供了一个微创窗口。例如，circZSWIM6在衰老软骨细胞和OA发展过程中表达上调，它通过circZSWIM6–核糖体蛋白S14和AMPK信号调节ECM代谢和能量稳态。此类circRNA不仅显示病理变化，还显示体力活动引起的良性适应，可用于OA的早期检测和疾病表型分析。circRNA的表观转录组修饰，如m6A甲基化，也影响circRNA的稳定性和功能。在炎症性关节疾病中观察到circRNA的差异m6A甲基化模式，例如高甲基化的circRNA hsa_circ_0007259参与类风湿关节炎发病，暗示在OA中可能存在类似情况。这些修饰可作为疾病活动性和对运动干预治疗反应的敏感生物标志物。
除了circRNA，RBPs及其翻译后修饰也代表了一类新的生物标志物。RBPs控制RNA剪接、稳定性、定位和翻译，这些因子的失调促进了OA的进展。例如，RNA结合蛋白GNL3可增加促炎和促血管生成因子如IL-24和PTN，从而推动OA进展。类似地，lncRNA WDR11-AS1与RBP PABPC1相互作用以稳定SOX9 mRNA并增加ECM合成，从而控制OA进展。这些结果表明，利用RBP表达和修饰状态的谱图作为OA程度和关节对机械刺激反应的指标是可能的。运动改变了RBP的表达，而OA的替代剪接事件调节了细胞凋亡和软骨稳态。监测RBP修饰谱将能够提供关于运动方案能否成功阻止或逆转OA的预测信息。此外，对滑液外泌体的蛋白质组学分析显示，OA与炎症性关节炎中RBPs和其他蛋白的表达存在差异，表明其可能具有诊断价值。由于外泌体收集的非侵入性和分子分析的高通量，可以随时间观察疾病随运动的变化。
在治疗策略上，设计模拟运动诱导的保护性circRNA/miRNA分子的RNA药物以促进关节修复是一个有前景的方向。最近的进展强调了circRNA和miRNA在维持软骨稳态中的关键作用。circRNA是通过反向剪接形成的高度稳定、组织特异性非编码RNA，可作为miRNA海绵、RBP调节剂和转录调节剂。它们的失调与OA发病密切相关，使其成为有希望的治疗靶点。运动引发关节的保护性分子变化，包括调节特定的circRNA和miRNA，以保持软骨完整性并发挥抗炎作用。例如，circPRKCH通过miR-145–HGF轴促进ECM降解；其敲低通过抑制软骨细胞凋亡和基质分解代谢来减轻OA进展。类似地，circ-slain2通过ATF6调节内质网应激，减轻软骨退变和炎症，在OA模型中显示出抗分解代谢作用。这些发现表明，设计模拟这些运动诱导的保护性谱的RNA治疗剂可以恢复ECM平衡和软骨细胞存活。合成的circRNA或miRNA模拟物可以被设计成作为分子海绵或致病通路的修饰剂，有效复制运动的分子益处。
靶向致病性RNA–RBP界面的小分子或寡核苷酸药物是另一策略。RBPs是关键的转录后调节因子，控制mRNA稳定性、剪接和翻译，它们的相互作用在OA中经常失调。异常的RNA–RBP网络可驱动软骨细胞中的炎症和分解代谢级联反应。例如，m6A去甲基酶ALKBH5与RBP YTHDF1结合以稳定RUNX2 mRNA，这是一种激活MMPs和ADAMTS酶的转录因子，从而加速ECM侵蚀。此外，YTHDF2稳定SETD7 mRNA，通过抑制自噬增强IL-1β诱导的软骨细胞损伤。这些观察结果突出了破坏致病性RNA–RBP相互作用的治疗潜力。策略包括设计特异性靶向致病性RNA和RBPs之间结合界面的小分子或反义寡核苷酸。这种方法可防止有害mRNA的稳定和翻译，从而减少炎症信号传导。例如，靶向circPAFAH1B2与伴侣蛋白ClpB之间的相互作用（后者破坏线粒体功能）已被证明可以恢复线粒体稳态和软骨细胞存活。类似地，阻断SIRT1反义lncRNA与SIRT1 mRNA的结合可以调节软骨破坏性酶。这些靶向方法提供了高特异性，并具有微调疾病驱动通路的潜力。
