《Frontiers in Immunology》：Efficacy and safety of efgartigimod in the treatment of impending myasthenic crisis
编辑推荐：
本文比较了艾加莫德与静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗重症肌无力危象前状态（IMC）的短期疗效与安全性，研究发现两者在1个月内的IMC缓解率相当，但艾加莫德起效更快，可作为更迅速的替代选择，为临床决策提供了新的循证依据。
引言
重症肌无力（MG）是一种由靶向神经肌肉接头突触后蛋白的自身抗体（最常见为乙酰胆碱受体（AChR）或肌肉特异性激酶（MuSK）抗体）引起的自身免疫性疾病，临床表现为波动的骨骼肌无力和易疲劳性。部分患者病情可迅速恶化，进展为需要机械通气的肌无力危象（MC），这是重症肌无力的主要致死原因。2016年，美国重症肌无力基金会（MGFA）提出了“危象前状态”（IMC）这一术语，用于识别临床状态迅速恶化、有高度风险进展为MC的患者。根据2024年中国重症肌无力协作组专家共识，IMC被定义为在短时间内（≤2周）出现延髓或呼吸肌功能的显著恶化，并满足特定的量化标准。鉴于其进展为MC的高风险、狭窄的治疗窗口和潜在的致命结局，及时有效的干预对于逆转功能衰退和避免危象至关重要。
目前，静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换（PLEX）是IMC的标准快速干预措施。然而，这些疗法依赖于非靶向机制，起效往往延迟数天，且获益仅持续数周。IVIg有血栓栓塞事件和急性肾损伤的风险，并依赖于血制品供应，而PLEX则存在导管相关感染和潜在的血流动力学不稳定风险。因此，需要起效更快、作用更持久且不依赖血制品的疗法来防止IMC向MC进展。
艾加莫德（efgartigimod）是一种工程化的人IgG1 Fc片段，可拮抗新生儿Fc受体（FcRn），加速IgG分解代谢，从而减少循环中的致病性IgG。在3期ADAPT试验中，艾加莫德在全身型重症肌无力（gMG）患者中显示出快速、持续的临床获益和良好的安全性。观察性证据也表明，艾加莫德可用于急性加重的治疗。然而，在IMC这一高风险人群中，尚缺乏将艾加莫德与标准治疗（IVIg或PLEX）进行头对头比较的随机对照试验。为了填补这一证据空白，本研究设计并实施了一项单中心、前瞻性、随机、开放标签、平行组的临床试验，旨在直接比较艾加莫德与IVIg在符合严格IMC诊断标准患者中的疗效和安全性。
材料与方法
本研究是一项前瞻性、单中心队列研究，在2024年1月至2025年3月期间，连续纳入了在宁夏医科大学总医院神经内科住院、符合IMC诊断标准的成年MG患者。采用交替入组的方法将受试者分配至治疗组。由于干预性质和试验设计，未实施盲法。
纳入标准包括：临床诊断为MG；AChR抗体阳性；随机分组前2周内延髓功能（构音障碍、吞咽困难）或呼吸肌功能（用力肺活量（FVC）< 80%预测值）显著恶化；并满足以下至少一项标准：MGFA IVb型；定量重症肌无力（QMG）延髓亚项评分≥3分；QMG呼吸亚项评分≥2分；QMG延髓与呼吸亚项总分≥4分。
排除标准涉及活动性病毒感染、近期特定治疗史、低IgG血症、妊娠、严重器官功能障碍、恶性肿瘤史等。
试验方案经机构伦理委员会批准。所有参与者在任何研究程序前均签署知情同意书。
治疗方案：
- •
艾加莫德组：患者接受艾加莫德10 mg/kg，用100 mL 0.9%氯化钠溶液稀释，通过静脉输注给药，每周一次，连续4周，每次输注时间≥60分钟。
- •
IVIg组：患者接受IVIg 400 mg/kg/天，通过静脉输注给药，速率≤0.08 mL/kg/分钟，每日一次，连续5天。
所有患者在研究期间均维持原有背景MG治疗（包括胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和/或口服免疫抑制剂），剂量稳定。禁止合并使用其他免疫调节疗法。
评估标准：
- •
主要疗效终点：每组在治疗开始后1个月内达到IMC缓解的患者比例。IMC缓解定义为，连续至少24小时满足以下任一标准：(i) QMG延髓和呼吸亚项评分均<2分；(ii) 延髓与呼吸QMG总分<4分；(iii) 改善至MGFA分型低于IVb型。同时评估达到IMC缓解的时间。
- •
次要疗效终点：包括QMG总分及各亚项评分、MG-日常生活活动（MG-ADL）评分的变化；达到临床有意义改善（CMI）和最小症状表达（MSE）的患者比例；以及各MG亚型的亚组分析。
- •
安全性终点：包括进展为MC的患者比例，以及治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的发生率、严重程度和与研究药物的关系。
统计学分析采用R软件进行，连续变量根据分布情况使用t检验或Mann-Whitney U检验，分类变量使用Fisher精确检验，并使用混合效应模型等进行亚组分析。
结果
共有38名AChR-Ab阳性的IMC患者入组，随机分配至艾加莫德组（n=21）或IVIg组（n=17）。两组在人口统计学特征、临床特征或背景用药方面均无显著差异，基线特征均衡。
艾加莫德治疗IMC的疗效
在治疗开始后1个月内，艾加莫德组和IVIg组达到IMC临床恢复的患者比例无显著差异（19/21 [90.48%] vs 16/17 [94.12%]；P = 1.000）。然而，艾加莫德组的中位缓解时间显著短于IVIg组（8天 vs 12天；P = 0.009）。在治疗第一周，艾加莫德组有显著更多的患者达到缓解（63.16% vs. 25%；P<0.05），而大多数IVIg治疗患者在第三周达到缓解。
QMG总分与亚项评分
从基线到30天的分析显示，两种治疗均能带来临床意义上的改善。QMG总分（分数越低表示改善）从基线平均20.3分降至第30天的12.1分，组间差异无统计学意义。所有肌肉群的QMG亚项评分均有改善，其中呼吸和延髓功能领域的改善最为明显。在艾加莫德组，呼吸亚项评分改善更早（第6天和第9天已显著改善，P<0.01），而IVIg组直到第15天才出现显著改善。对于延髓功能，艾加莫德组在第6天即显示出显著改善，而IVIg组在第12天才达到统计学显著性。
MG-ADL评分变化
基线时，两组MG-ADL总分相似，反映功能损害水平相近。至第30天，MG-ADL总分在艾加莫德组和IVIg组均有所下降，表明日常生活活动能力改善。在次要终点方面，第30天达到最小症状表达（MSE）的患者比例在两组间无显著差异。
不同亚型的艾加莫德与IVIg对比分析
在纳入研究的38名AChR-Ab阳性IMC患者中，分为早发型、晚发型和胸腺瘤相关型亚组。两种疗法在所有亚组中均能显著降低QMG评分。混合效应模型分析显示，在治疗前15天内，艾加莫德在早发型和晚发型亚组中显示出更大的数值改善，但差异未达到统计学显著性。在胸腺瘤相关型亚组中，艾加莫德在第15-30天的数值改善大于IVIg。并非所有组间比较均达到预设的统计学显著性。
成功挽救后6个月内的疾病复发
在急性危象缓解并脱离重症监护后，两组的维持方案不同。大多数初始使用艾加莫德治疗的患者（15/19）继续接受按需艾加莫德输注联合基线口服治疗，而IVIg组所有患者仅接受基线口服药物。将脱离重症监护的患者分为三组进行亚组分析：A组（初始艾加莫德治疗+无维持治疗，n=4）、B组（初始艾加莫德治疗+按需艾加莫德维持，n=15）和C组（初始IVIg治疗+无维持治疗，n=16）。主要终点是离开重症监护后6个月内的临床复发率。A组和B组的复发率分别为0%和6.7%，均低于C组的31.3%，但成对比较未达到统计学显著性。在随访期间，因疾病加重住院的患者比例在C组最高。6个月随访后，糖皮质激素剂量总体下降，B组维持剂量最低，C组最高。
在19名脱离重症监护的艾加莫德队列患者中，血清总IgG水平在基线时为8.43 g/L，治疗1个月后显著下降至6.51 g/L（P<0.01）。在15名继续接受艾加莫德维持治疗的患者中，6个月时总IgG为5.37 g/L，与1个月时相比无进一步显著下降。
安全性
每组各有一名患者发生肌无力危象（艾加莫德：1/21 [4.76%]；IVIg：1/17 [5.88%]），组间无显著差异。未报告严重不良事件，且两组在治疗期间均无TEAEs导致永久停药。
讨论
本研究使用了交替分配，可能部分减少了选择偏倚。在真实世界临床条件下进行，其结果可为临床决策提供参考。研究专注于AChR-Ab阳性IMC并区分临床亚型，有助于制定个体化治疗策略。尽管两组IMC缓解率无显著差异，但艾加莫德组达到缓解的平均时间短于IVIg组。这与两种药物的已知药理学特征相符。艾加莫德作为FcRn拮抗剂，可在给药后24-48小时内将血清IgG水平降低约65%–75%，从而加速清除致病性抗体。相比之下，IVIg通过多种途径发挥渐进的免疫调节作用，起效相对延迟。尽管起效速度不同，但一个月的IMC缓解率总体相当，表明两种疗法均可作为挽救性选择，但可能适用于不同的临床情境。对于快速进展的IMC，艾加莫德在早期抗体清除方面可能更具优势。而IVIg对于疾病进展较慢的IMC，特别是当需要更广泛的免疫调节作用时，仍然是一个相关选择。亚组分析表明，艾加莫德组的呼吸和延髓肌肉功能改善似乎比IVIg组更早，这对于延髓和/或呼吸受累的高风险患者可能尤其重要。
在第30天，两组MG-ADL评分均显著改善，但达到MSE的患者比例无显著差异，进一步支持了两种策略在功能终点方面的可比疗效。
在长期疾病管理方面，获得初始治疗成功的IMC患者，其6个月复发率存在差异。A组和B组的复发率在数值上均低于C组，但A组的零复发结果需要谨慎解读，因为样本量极小。B组观察到的较低复发率与FcRn拮抗剂的长期结果报告一致，支持了维持治疗在慢性活动性疾病患者中的作用。相比之下，IVIg作用广泛、非特异性且持续时间较短，可能导致了观察到的较高复发率。
两组的安全性总体相当。然而，治疗失败的病例凸显了个体化风险管理的重要性。艾加莫德组中进展的两名患者存在显著的合并症背景，提示单独降低IgG可能不足以减轻感染驱动的炎症或胸腺瘤相关的自身免疫。IVIg组的单例进展则发生在伴有吉兰-巴雷综合征的患者中，表明广泛的免疫调节在复杂的自身免疫重叠疾病中可能不足。这些观察结果提示了分层管理策略的价值。由于FcRn拮抗会加速IgG分解代谢，需对感染保持警惕，特别是基线IgG处于临界低值的患者。本研究未记录到任何TEAEs，这可能与样本量小有关。
研究局限性：样本量较小，无法充分评估不同抗体亚型或是否伴有胸腺瘤的亚组疗效；使用了交替分配而非严格随机化，且未设盲，可能引入了偏倚；单中心设计可能限制结果的外部有效性；6个月的随访期不足以评估持久疗效和远期安全性信号；开放标签设计存在操作和检测偏倚。
结论
艾加莫德在IMC缓解方面表现出与IVIg相当的疗效，但起效显著更快，支持其作为一种快速、安全的替代选择。
