《Journal of Advanced Research》：Chrono-nutrition in precision nutrition: Integrating chronotype into personalized dietary interventions
编辑推荐：
这篇综述系统阐述了将个体内在生物钟类型（时型）作为关键变量纳入精准营养框架的核心科学概念。文章批判性地评估了时型与代谢结局差异的证据，阐释了组织特异性昼夜节律机制，并提出了针对特定时型（如清晨型与夜晚型）的个性化饮食干预策略（如限时进食/TRE）实施框架，为实现下一阶段的真正个性化营养提供了重要的理论与实践依据。
在追求精准健康的道路上，我们越来越认识到“一刀切”的营养建议已不再适用。传统的精准营养策略主要聚焦于“吃什么”，通过整合遗传学、代谢组学与肠道微生物组等信息来制定个性化方案。然而，一个关键的个体差异变量——个体内在的时型（Chronotype），却常常被忽视。时型，即个体在睡眠-觉醒偏好和昼夜活动高峰上的差异，构成了一个基本的代谢表型，能够预测营养代谢、激素分泌和能量稳态的每日模式。这篇综述旨在阐明，将时型维度整合到精准营养中，实现从静态营养成分到动态进食时间的转变，是优化个体健康的关键进化。
时食学在个性化营养中的关键作用
个体时型主要分为清晨型和夜晚型。清晨型个体倾向于早睡早起，在上午精力充沛；而夜晚型个体则在夜间更为活跃，通常晚睡晚起。这两种时型在褪黑素分泌、核心体温、皮质醇水平等内源性昼夜节律参数上存在稳定的相位差异。更重要的是，不同时型对营养物质的消化、吸收和代谢展现出特异性反应。清晨型通常饮食习惯规律，代谢健康更佳；而夜晚型则更容易跳过早餐、推迟晚餐并频繁食用夜宵，这些行为与肥胖、2型糖尿病、抑郁和心血管疾病等健康风险增加相关。
时食学（Chrono-nutrition）强调进餐时间、频率及进食模式与昼夜节律的同步性。其核心原则是，当代谢活动高峰期的进食模式与个体的内部生物钟保持一致时，代谢健康才能达到最优。因此，最务实且基于证据的策略是进行“时型校准的饮食调整”，即让最可改变的行为杠杆（饮食时间和规律性）与个体现有的昼夜节律表型（而非试图改变它）进行战略对齐。例如，清晨型个体的胰岛素敏感性、胃肠动力和基础代谢率峰值出现在上午至中午，因此建议在早餐和午餐时优先摄入热量和营养，并限制晚间进食。相反，夜晚型个体则表现出相位延迟的节律，上午代谢效率较低，因此可以从推迟主餐时间和尽量减少夜间热量摄入中获益，以减轻代谢负担。队列研究和随机试验表明，与时型对齐的营养干预能改善血糖控制、体重调节和心血管生物标志物。
< />
https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S2090123226002250-gr1.jpg " caption="Fig. 1. The interaction between chronotype and chrono-nutrition.">
关键在于，具有不同时型的个体不仅在中央昼夜节律上存在相位差异，在“功能性组织时型”上也表现出不同的时空模式。研究表明，夜晚型个体在外周组织中时钟基因和代谢物表达的峰值相对于清晨型存在系统性相位延迟。这些依赖于时型的组织时钟变化，产生了组织特异性的最佳功能期。因此，营养干预应同时整合时型对齐的进餐时间和组织特异性代谢相位的优化，以最大化生理功效。同时，时食学相关干预策略需要考虑不同时型内靶向组织的特定节律。
不同时型对相同饮食的差异性代谢反应
哺乳动物的昼夜节律系统通过整合光信号和营养信号来协调生物节律。个体在这些节律上的差异表现为不同的时型，这主要由下丘脑视交叉上核（SCN）调节的褪黑素分泌模式决定，并受到遗传、社会和环境因素的影响。
由于固有的昼夜节律差异，不同的时型对相同的饮食方案表现出不同的代谢反应。例如，清晨型个体表现出更高的膳食饱腹感，对地中海饮食的依从性更高；而夜晚型个体则表现出对高脂肪食物的更强偏好、整体饮食质量指数较低，以及零食频率更高等特点。这些系统性差异带来了一个核心的实践困境：营养指南是应该试图“训练”个体改变其固有的生物节律模式以适应标准化作息，还是应该进行战略性调整以与其对齐？试图强行“训练”个体的时型往往会产生显著的生理和社会成本。因此，一个更可行和个性化的方法是，将饮食时间——这个最强大的可调节授时因子——校准到个体现有的时型上，从而与其内在的昼夜节律结构协同工作，而非对抗。
这种“时型校准”的理念在逻辑上可以延伸到一个更深的机制层面，其目标变为使营养摄入与由个体独特昼夜节律表型所决定的组织特异性最佳时期同步。然而，要在人体中实现这种精确度面临着一个根本的方法学限制。我们目前关于组织特异性昼夜节律的知识主要来源于侵入性的动物研究或从人体系统性生物标志物推断而来。同时，像“子午流注”这样的传统框架提出了时型特异性的组织活动高峰，但这些经验性的窗口期缺乏分子时间生物学研究的验证。由于伦理和实际操作的不可行性，我们无法直接测量不同人类时型在关键代谢器官（如肝脏、骨骼肌、脂肪组织）中的昼夜节律基因表达或代谢活动。因此，这些假设的“组织特异性最佳时期”在活体人体中是否存在、其相位如何，以及它们如何在清晨型和夜晚型之间系统性差异，在很大程度上仍是未知的。这个空白目前阻碍了将校准理念从概念模型转化为数据驱动的个性化干预。
时食学对不同时型代谢障碍和慢性疾病的影响
超重与肥胖
大量证据表明，时食学显著调节减重效果，在热量摄入相同的情况下，依时间分布不同会产生不同的代谢结果。这表明，使进食模式与内源性昼夜节律保持一致，可提高能量利用效率和脂质代谢，从而有效降低肥胖和代谢紊乱风险。
具有不同昼夜节律倾向的肥胖个体应采用不同的饮食干预模式。清晨型肥胖者可能只摄入简单、低热量的早餐，导致下午胃饥饿素分泌升高，进而引发晚餐失控，促进皮下脂肪积累。相反，在夜晚型肥胖者中，夜间褪黑素分泌减少，而皮质醇分泌因丰盛晚餐和夜宵的催促而提前。持续的血糖升高会诱发胰岛素抵抗，而失调的褪黑素/皮质醇节律会引发次日的食欲过盛，导致高热量摄入和内脏脂肪沉积。因此，清晨型可通过热量前移分布来优化代谢健康，而夜晚型则可从摄入富含蛋白质、低升糖指数的晚餐中获益，以减轻夜间饥饿感和暴食风险。
< />
https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S2090123226002250-gr4.jpg " caption="Fig. 4. The rhythms and treatment strategies of morning chronotype obese individuals.">
< />
https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S2090123226002250-gr5.jpg " caption="Fig. 5. The rhythms and treatment strategies of evening chronotype obese individuals.">
进餐时间也会影响昼夜节律，在傍晚或早晨阶段摄入营养物质会差异性地调节外周组织时钟，从而导致不同的生理结果。一个利用此原理的突出干预措施是限时进食（TRE）。在自由生活环境中，虽然非计划性的热量减少是许多TRE研究中常见且起作用的后果，但它不能被视为唯一或主要的机制。有对照喂养研究表明，TRE能带来代谢益处，例如改善胰岛素敏感性和血糖控制，且独立于体重减轻。这些益处归因于营养摄入与昼夜节律的同步，它允许更长的每日禁食期，从而引导代谢器官、增强自噬并改善代谢灵活性。同时，TRE通过减少胰岛素分泌的频率和总量来减轻胰腺β细胞负担，并通过增加瘦素敏感性、抑制食欲和促进能量消耗来协同改善体重。
在细胞层面，AMPK和SIRT1在细胞能量感知和协调系统中起着关键作用。这个系统将昼夜节律信号（如进餐时间）转化为跨组织的同步代谢反应。动物研究表明，通过定时营养干预激活这个系统，能促进脂肪组织向肌肉的高效能量供应，从而显著提高运动耐力。这为时食学（通过使进食模式与昼夜节律同步，经由AMPK/SIRT1轴协调跨组织代谢）提供了机制性解释。因此，针对个体时型实施定时的限时营养干预，可能为精准体重管理和缓解肥胖提供新的策略。
中央和外周昼夜节律的协同作用为脂质代谢建立了一个时空调控框架。BMAL1/CLOCK异二聚体在活动期激活脂肪酸氧化基因（如PPARα、CPT1A），而PER/CRY复合物则在夜间刺激SREBP1c介导的脂肪生成程序，从而形成生理性的“白天分解代谢-夜间储存”节律。然而，夜间进食会通过昼夜节律相位延迟来破坏这种代谢振荡。因此，清晨型肥胖者可服用如EGCG、咖啡因等益生元来抑制SREBP1c介导的脂肪合成。
实验证据表明，在休息期（对应于人类的夜晚型肥胖者）进行高脂喂养会降低脂肪细胞产热的昼夜节律振幅，使代谢基因表达去同步化，并促进异位脂质沉积。这种时间敏感性代谢调节的效果取决于能量传感器AMPK和SIRT1的协同激活。在低能量状态下，这个耦合系统会触发协调的适应性反应，促进脂肪酸氧化以满足即时能量需求，同时增强线粒体生物合成和功能以提高细胞产能。相反，夜间高脂摄入会抑制AMPK/SIRT1活性，导致脂肪酸氧化减少、脂质合成增加，从而促进脂肪积累。因此，延长或激活AMPK/SIRT1活性窗口，例如通过间歇性禁食、热量限制或AMPK/SIRT1激活剂，可能为改善夜晚型肥胖个体的脂质代谢紊乱提供有效途径。
胰岛素抵抗
胰岛素分泌受到关键的昼夜节律调节。组织特异性的外周时钟协调葡萄糖代谢，肠道中的外周时钟调节葡萄糖吸收，肝脏、肌肉和脂肪组织中的外周时钟控制局部胰岛素敏感性，而胰腺外周时钟则控制胰岛素分泌。这些昼夜节律成分与行为周期（睡眠-觉醒模式、进食-禁食节律）之间的失调可能导致胰岛素抵抗的发展。
传统的营养模式强调“吃什么”，例如低升糖指数食物、增加膳食纤维、减少精制糖，作为胰岛素抵抗的主要干预措施。然而，近年来新出现的证据表明，“何时吃”，即进食时间是否符合特定的生物节律，可能对胰岛素敏感性产生比饮食实际内容更大的功效。例如，TRE通过恢复生物钟与代谢节律的同步，成为胰岛素抵抗最有效的非药物干预策略。TRE将每日进食窗口压缩至8-10小时，使其与生物钟的高度胰岛素敏感期（上午6:00-10:00）重合，以优化葡萄糖代谢效率。
肝脏协调全身葡萄糖代谢，肝脏中的Bmal1和Clock直接调节糖异生基因（如Pck1和G6pc）的表达，而限时喂养（TRF）在非进食期抑制这些基因的激活，从而稳定空腹血糖。另一方面，TRF通过激活糖原合成酶（Gys2）和抑制糖原合酶激酶（Gsk3β）来增加肝脏中的糖原储存，从而缓冲餐后血糖波动。同时，TRF通过增强肌肉和脂肪组织中葡萄糖转运体4（Glut4）、胰岛素受体（IR）及下游信号分子如IRS-1和AKT的节律性表达，提高了胰岛素介导的葡萄糖摄取效率。
肠道菌群失调是糖尿病的标志之一，其恢复是TRE增强胰岛素敏感性的关键机制。通过将营养摄入限制在与昼夜节律一致的窗口内，TRE促进有益菌的生长并增加短链脂肪酸（SCFA）的产生，同时降低肠道通透性，防止内毒素进入血液循环。这些微生物学改变与肠内分泌优化协同作用，特别是增强GLP-1和PYY的分泌，从而放大代谢益处。鉴于不同时型个体在胰岛素分泌节律上存在显著异质性，针对胰岛素抵抗缓解的进食窗口时间优化需要明确考虑个体的时间生物学表型。
焦虑与抑郁
越来越多的证据强调了这些疾病的发病机制与昼夜节律失调之间的关键联系。时间疗法作为一种有效的时间性治疗方式，在情绪障碍的治疗中显示出显著潜力。下丘脑视交叉上核（SCN）整合光授时因子以调节褪黑素分泌节律，从而协调睡眠-觉醒周期。下丘脑视交叉上核（SCN）昼夜节律的破坏会导致睡眠障碍，而睡眠障碍是焦虑和抑郁的核心特征和共病。此外，肠道被视为调节情绪的第二器官。肠道菌群通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴来影响情绪和行为。值得注意的是，夜晚型个体患焦虑和抑郁的风险显著高于清晨型个体。总之，这些发现表明，时食学可能为改善焦虑和抑郁症状提供新的干预策略。
对于清晨型个体，皮质醇的产生在早晨达到峰值，这有助于提高精力和警觉性。假设在此关键窗口期摄入营养，可能通过显著促进皮质醇的生理影响来增强情绪和认知表现。此外，对情绪控制至关重要的两种神经递质——多巴胺和5-羟色胺，在早晨的释放水平最高。新出现的证据表明，早晨补充Omega-3脂肪酸和色氨酸可能增强神经递质的合成和信号传递，从而优化情绪调节。相反，γ-氨基丁酸（GABA）和褪黑素在傍晚的释放水平最高，这能促进神经行为放松和睡眠启动。然而，在此期间摄入高糖或高脂肪食物可能会破坏这些神经递质的分泌平衡，加剧抑郁和焦虑症状。此外，肠道菌群的代谢活动在早晨更为活跃，摄入益生菌或膳食纤维能更好地促进有益菌生长，产生短链脂肪酸等代谢产物，从而改善情绪。
其他疾病
心血管疾病和癌症的发病机制与昼夜节律紊乱密切相关。例如，心肌梗死和中风等心血管事件最常见的发生时间是清晨至中午，这与血液流变学、激素周期性和血小板高反应性的昼夜节律振荡相吻合。血小板表现出以早晨为主的高聚集性，增加了血栓形成倾向及后续心血管事件风险。目前的临床证据表明，时食学干预通过多因素优化（改善肥胖、高血压、血脂异常和胰岛素抵抗）来降低心血管疾病风险。因此，时间对齐的饮食策略通过使营养摄入与内源性昼夜节律程序同步，在预防和管理心脏代谢疾病方面具有巨大的转化潜力。
流行病学研究表明，不规律的作息和夜间轮班工作与恶性肿瘤（包括结直肠癌和乳腺癌）的发病率增加有关。核心时钟基因也协调着关键的细胞过程，包括细胞周期进程、DNA修复和细胞凋亡。这些基因表达的失调通过调节细胞周期相关蛋白如Cyclin D1和p53的表达，促进不受控制的细胞增殖和癌症风险。研究还表明，癌细胞的扩散表现出昼夜节律模式，转移动力学具有昼夜节律依赖性。同时，昼夜节律紊乱会损害免疫监视、激素平衡和DNA修复的保真度，共同为癌症的发生和发展创造了许可的微环境。
类似地，精准时食学是癌症治疗中一种有前景的辅助手段。例如，不同分子亚型的乳腺癌在葡萄糖利用、增殖动力学和营养依赖性方面存在差异，因此可能对时食学干预表现出不同的反应性。因此，通过精准营养进行组织特异性的昼夜节律重编程已成为时间疗法的新前沿，促进代谢同步并推动癌症时间疗法的发展。
肠道菌群作为时型特异性代谢介质
肠道菌群表现出昼夜振荡，并积极参与调节宿主代谢。总体而言，肠道菌群超越了其作为先前章节讨论的疾病特异性相关因素的角色，成为连接时型、时食学和宿主健康的核心纽带。虽然目前没有直接证据表明不同时型个体的肠道菌群昼夜节律存在显著差异，但现有研究已观察到时型与肠道菌群组成和多样性之间的关联。因此，根据时型靶向肠道菌群的昼夜节律，可能为体重管理等提供更个性化和有效的策略。
