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本研究首次大规模描绘了当代非亲缘造血细胞移植(HCT)中人类白细胞抗原(HLA)不匹配的真实世界“图谱”。研究发现，近四分之一的移植(24.9%)跨越了主要HLA屏障，其中I类不匹配发生率是II类的三倍。更为关键的是，研究揭示了不同HLA位点等位基因不匹配的组合分布存在显著差异，尤其是在II类位点（HLA-DRB1、-DQB1），高频率的特定不匹配组合占主导，这导致其功能性匹配（如抗原识别域[ARD]和肽结合基序[PBM]匹配）的比例显著高于I类。这或许解释了为何在作者先前的研究中，II类不匹配与生存率下降无关。此外，研究还量化了多种功能性匹配模型（如B前导肽、HLA-DPB1 TCE模型等）在当前队列中的频率。本研究为未来评估患者风险、优化供者选择策略，特别是随着移植后环磷酰胺(PTCy)广泛应用的背景下，提供了至关重要的基线信息。
引言
异基因造血细胞移植(HCT)是治疗多种血液和免疫系统疾病的潜在治愈手段。移植成功的关键在于供者与受者之间人类白细胞抗原(HLA)的充分匹配。然而，部分患者无法找到完全匹配的供者，不得不接受HLA不匹配的非亲缘供者(MMUD)移植。随着移植物抗宿主病(GvHD)防治的进步，特别是移植后环磷酰胺(PTCy)方案的应用，不匹配移植的数量显著增加。尽管HLA不匹配仍然是影响预后的重要因素，但其在当代移植实践中的流行情况和不同类型不匹配的效应仍需深入分析。本研究旨在通过分析欧洲血液与骨髓移植学会(EBMT)登记处的大规模队列数据，描绘当代非亲缘HCT中HLA不匹配的精细“图谱”。
患者与方法
研究纳入了向EBMT登记处报告、且供受双方在HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1和-DPB1这6个位点均有高分辨率分型数据的首次非亲缘移植病例，共28,376例。HLA不匹配在等位基因、抗原、抗原识别域(ARD)和肽结合基序(PBM)等多个层面进行量化和表征。研究评估了不同移植时代、不同GvHD预防方案（常规方案 vs. PTCy）下的不匹配频率，并分析了特定不匹配等位基因组合的分布。此外，还应用了多种功能性匹配模型进行评估，包括HLA-B前导肽-21 M/T二态性匹配、基于免疫肽组学的I类和HLA-DRB1 PBM-GvH匹配，以及用于HLA-DPB1的T细胞表位(TCE)模型和表达水平模型。
结果
队列特征与总体HLA不匹配评估
研究队列以成人患者为主(87.7%)，大多数(83.5%)采用外周血造血细胞移植。约四分之三(75%)的移植对在5个主要HLA位点完全匹配(10/10)，其余25%的移植存在一个(9/10; 21%)或更多(<9/10; 4%)的高分辨率不匹配。值得注意的是，采用PTCy方案移植中的不匹配比例(43.9%)显著高于采用常规预防方案的移植(22.7%)。从诊断到移植的中位时间，不匹配(<10/10)患者长于完全匹配(10/10)患者，但这一差异随时间推移而缩小。HLA-DPB1的等位基因匹配率随着时间推移显著提高，从2011年前的15%增至2021-2022年间的31%。
HLA不匹配频率：位点、类别与分辨率
在9/10不匹配的移植中，I类不匹配的发生率是II类的三倍，这一比例在不同时代保持稳定，且在PTCy配对中高达四倍。从单个位点看，不匹配最常见于HLA-A(34%)和HLA-C(22.3%)，其次是HLA-B(17.4%)和HLA-DQB1(16.5%)，最罕见于HLA-DRB1(9.8%)。在分辨率层面，32.3%的9/10不匹配在抗原水平（低分辨率）是匹配的，这一比例在II类显著高于I类（58.6% vs. 22.9%），其中以HLA-DRB1最高(65.7%)，HLA-A最低(13.7%)。
不同HLA位点的等位基因不匹配“图谱”
不同HLA位点的不匹配等位基因组合分布差异显著。HLA-A的不匹配组合非常多样，而HLA-DRB1和-DQB1的不匹配则集中在少数高频组合中。例如，涉及DRB1 * 14:01-14:54、DRB1 * 11:01-11:04和DRB1 * 04:01-04:04的特定组合占了HLA-DRB1不匹配的28.4%。HLA-DQB1的不匹配同样高度集中，前六个组合占了所有该位点不匹配的53.9%。HLA-B和-C的不匹配多样性介于两者之间。HLA-DPB1的单等位基因不匹配分布高度倾斜，涉及六个常见等位基因的组合占了所有不匹配的约60%。
等位基因不匹配对中的功能性HLA匹配
研究评估了多种功能性匹配算法。抗原识别域(ARD)匹配在9/10不匹配对中总体罕见(3.6%)，但在II类不匹配中(10.9%)显著高于I类(1%)。肽结合基序(PBM)-GvH匹配分析显示，在可评估的I类或HLA-DRB1不匹配对中，40.7%是PBM-GvH匹配的，但这一比例在类别间差异巨大：HLA-DRB1不匹配中高达67.2%是PBM-GvH匹配的，而I类不匹配中该比例显著更低（HLA-A: 25.3%, HLA-B: 32.5%, HLA-C: 36.4%）。综合来看，HLA-DRB1不匹配中的功能性匹配（ARD和/或PBM-GvH匹配）比例(68%)远高于I类不匹配(31.4%)。
此外，在HLA-B单等位基因不匹配对中，仅17.5%存在-21 M/T二态性不匹配。对于HLA-DPB1，根据TCE模型，在整个队列中，等位基因匹配、非允许性不匹配和允许性不匹配分别占26.6%、32.4%和41.1%。允许性不匹配又可进一步分为核心和非核心亚组。非允许性不匹配在9/10配对中(40.3%)比在10/10配对中(26.6%)更常见。
讨论
本研究首次对当代非亲缘供者HCT中的HLA不匹配频率进行了大规模、综合性分析。主要发现包括：近四分之一的移植存在主要HLA屏障不匹配；I类不匹配发生率是II类的三倍；不同HLA位点的特异性不匹配等位基因组合分布差异显著，某些位点呈现由少数高频组合主导的倾斜分布；这种分布导致II类不匹配的功能性匹配比例显著高于I类，这可能解释了为何在先前研究中II类不匹配与生存率下降无关。这些观察结果在PTCy和非PTCy配对中相似。
不匹配频率是人群等位基因频率、位点间连锁不平衡以及临床供者选择实践共同作用的结果。研究中观察到的倾斜分布，特别是II类位点的倾斜分布，可能导致不同研究关于特定HLA不匹配（如HLA-DRB1、HLA-C抗原 vs. 等位基因不匹配）临床意义的结论不一致。因此，分析特异性不匹配组合的分布有助于比较和解释不同临床研究的结果。
基于免疫肽组学差异的功能性匹配（ARD和PBM-GvH）是评估HLA不匹配作用的更优方法。本研究表明，由于不匹配分布的特点，HLA-DRB1不匹配的功能性匹配比例远高于I类，这为其缺乏不良临床关联提供了潜在解释。先前研究中观察到的I类等位基因不匹配比抗原性不匹配危害更小的现象，可能部分源于其与PBM-GvH匹配的部分相关性。
局限性与展望
本研究受回顾性登记数据的限制，例如仅纳入了具有完整分型数据的配对，可能引入选择偏倚；未分析更高分辨率的分型数据；缺乏患者和供者的种族信息，无法分析种族在结果中的作用，而MMUD移植正在非欧洲裔人群中迅速扩展，未来研究需关注不同祖源群体中HLA不匹配模式的差异。此外，需要在PTCy时代前瞻性地监测特定HLA不匹配频率和功能性匹配，以深化对当前临床实践中HLA免疫生物学的理解。
结论
本研究为当代非亲缘HCT中真实世界的HLA不匹配频率提供了重要的特征描述，强调了在供者选择过程中优先考虑高频、耐受性更好（即功能性匹配）的不匹配，以确保所有患者获得最佳预后的可能性。随着PTCy时代的到来，特异性HLA不匹配频率和功能性匹配值得进行前瞻性监测，以优化供者选择策略并改善患者结局。
