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氟代烯烃的钯催化功能化机制研究：通过密度泛函理论计算揭示了Pd(II)催化下β-氟消除主导立体选择性的机理，而硝酸盐促进Pd(IV)中间体形成，使C-Cl还原消除成为新路径，为调控钯氧化态优化反应选择性提供理论依据。
陈曦李|刘若曦|钱俊峰|张志辉|陈群|唐一涵
常州市大学石油化工工程学院，先进催化与绿色制造协同创新中心，中国江苏省常州市213164
摘要
钯催化的gem-二氟烯官能化提供了一种模块化的合成方法，用于生成单氟烯，但在反应设计中，β-氟消除与替代途径之间的竞争仍然是一个重要挑战。本文利用密度泛函理论（DFT）计算阐明了Pd(II)催化的去氟芳基化和通过亚硝酸盐实现的氯芳基化（通过还原消除）的不同机制。我们的结果表明，Pd(II)催化的过程遵循阳离子途径，其中立体选择性由β-氟消除控制，过渡态能量差异（约5.0 kcal/mol）源于配体环境中的空间排斥和非共价相互作用。相比之下，对于gem-二氟苯乙烯的氯芳基化，传统的β-氟消除被高价Pd(IV)物种的机制转变所抑制。计算显示，从Pd(II)中心进行C–Cl还原消除在动力学上是不可行的（ΔG? > 35 kcal/mol），而通过亚硝酸盐介导的Pd(IV)转化显著降低了这一障碍（ΔG? ≈ 11–19 kcal/mol），从而实现了区域选择性的双官能化，同时保留了氟原子。这些发现为调节钯的价态以实现氟化烯烃合成的不同反应性提供了预测性框架。
引言
单氟烯是一类重要的小分子构建块。在氟化基团中，它们因可以作为酰胺键的生物异构体和烯醇模拟物而在药物化学中引起了相当大的兴趣[1]、[2]、[3]。已经报道了许多含有单氟烯片段的药物，在2型糖尿病治疗、抗癌治疗和抗菌应用等领域显示出良好的潜力。随着取代基数量的增加，烯烃几何结构的立体化学控制变得越来越具有挑战性，这对合成方法和实际应用提出了更高的要求[4]。
过渡金属催化的gem-二氟烯去氟芳基化是合成单氟烯的重要策略。目前，已经成功应用了多种金属催化剂，如Ca [5]、Ni [6]、[7]、[8] 和 Rh [9]、[10]，通过去氟芳基化实现了单氟烯的立体选择性合成（方案1a）。例如，Cao等人报道了一种高立体选择性的NiCl2(PCy3)2催化的Suzuki–Miyaura型交叉偶联反应，将(2,2-二氟乙烯基)苯衍生物与芳基硼酸偶联，以良好的产率和优异的区域选择性生成Z-氟苯乙烯产物[6]。Loh等人报道了一种无氧化剂的Rh(III)催化的串联C–H/C–F活化反应，将容易获得的gem-二氟烯转化为(杂)芳基化单氟烯，提供了一种操作简单的单氟烯合成方法[10]。
我们特别关注钯在单氟烯合成中的催化作用。由于钯具有可访问的氧化态（0、II和IV）[11]，这些价态下的Pd物种可以用于不同的单氟烯合成策略，从而实现多样的反应模式和机制途径。例如，Tsui及其同事开发了一种Pd(0)催化的、无碱的Suzuki–Miyaura交叉偶联反应，用于合成高度官能化的(E)-单氟烯，并具有高立体选择性[12]。在那项研究中，结合实验机制研究和DFT计算，阐明了一种涉及形式[4?+?1]环加成后C–F键活化的新机制。Toste等人发现了钯(II)催化的gem-二氟烯与芳基硼酸的去氟偶联反应，在温和、无碱条件下生成单氟苯乙烯，具有优异的立体选择性（方案1b）[13]。从机制上讲，他们提出了一种氧化还原中性的Pd(II)催化循环，其中芳基–Pd物种迁移到gem-二氟烯中，随后从生成的Pd(II)烷基中间体中发生β-氟消除，尽管详细机制尚不清楚。在此基础上，Tsui等人最近报道了gem-二氟烯的立体选择性C–F键官能化。使用三取代的β,β-二氟丙烯酸酯，他们成功获得了E和Z单氟烯异构体，具有优异的立体选择性[14]。这些立体选择性合成是通过两种不同的反应机制实现的：一种是Pd(II)催化的非定向途径，另一种是Pd(0)催化的螯合辅助的氧化加成，为选择性合成高度官能化的氟化烯烃提供了灵活的策略。然而，对Pd(II)催化去氟芳基化的详细机制理解仍然有限，特别是在控制立体选择性的因素方面。
与上述利用β-氟消除生成单氟烯的策略相比，Altman及其同事证明了通常快速的β-氟消除过程可以被抑制，从而获得替代反应途径。在他们的2021年研究中[15]，他们开发了一种Pd/Cu共催化的gem-二氟烯芳基化反应，避免了C–F键断裂，生成了α,α-二氟苯基产物。从机制上讲，他们发现二氟烷基-钯中间体发生了β-H消除而不是预期的β-F消除。他们的DFT计算支持了这一差异，揭示在他们的特定催化条件下β-H消除是能量更低的途径。基于这一概念，Altman团队最近报道了一种gem-二氟苯乙烯的氯芳基化反应，其中亚硝酸盐添加剂的使用对于抑制β-F消除至关重要[16]。这种添加剂使反应通过还原消除途径（C–Cl键形成）进行，成功保留了gem-二氟基团，并扩展了gem-二氟烯的用途，超出了单氟烯的合成范围。然而，亚硝酸盐添加剂的机制作用以及抑制β-F消除同时促进C–Cl还原消除的因素仍然不清楚。
总体而言，对钯的价态和特定添加剂如何调节β-F消除与替代途径之间竞争的详细机制理解仍然不完整[17]。特别是，控制这些系统中立体选择性的电子和空间因素尚未得到充分研究。为了解决这些问题，对方案1c和1d中描述的反应进行了密度泛函理论（DFT）研究。特别是，本研究探讨了Pd(II)介导的去氟芳基化（方案1c）中的立体选择性起源，以及亚硝酸盐抑制β-F消除和促进C–Cl还原消除的机制基础（方案1d）。这些理论见解为设计更高效和选择性的钯催化gem-二氟烯官能化提供了预测性框架。
所有密度泛函理论（DFT）计算均使用Gaussian 16软件包[18]进行。反应物、过渡态和产物的几何结构使用PBE0泛函[19]和Grimme’s D3(BJ)色散校正[20]、[21]以及def2-SVP基组[22]、[23]进行了优化。对所有平衡点进行了振动频率计算，以确认每个优化结构是局部最小值还是过渡态结构。使用M06泛函[24]和6–311?+?G(d,p)基组[25]、[26]对C、H、O、F、N、Cl进行了单点能量计算，对Pd使用SDD基组[27]在SMD连续溶剂模型[28]（[1,4-二氧杂环己烷或< />-二甲基甲酰胺（DMF））中进行了计算。焓和吉布斯自由能是在相应温度下使用Shermo的准刚性转子谐振子（quasi-RRHO）近似方法计算的。CYLview用于更好地可视化这些结果[30]。使用Multiwfn[32]进行了相互作用区域指示器（IRI）计算[31]。VMD用于显示等值面图[33]。
结果与讨论
Toste等人报道的Heck型去氟芳基化反应首先被研究（方案2）。使用Pd(TFA)2作为催化剂和4,4′-di-tert-丁基-2,2′-联吡啶（L1）作为配体，该反应以中等产率和优异的Z/E比率（>50:1）生成了单氟烯3[13]。
受这一先例和相关文献[34]、[35]的启发，提出了一个阳离子Pd(II)催化的反应机制，并计算了能量曲线（方案3a）。
结论
总之，这项计算研究阐明了在钯催化下gem-二氟烯不同反应性的电子和结构因素。我们已经表明，通过Pd(II)去氟芳基化实现单氟烯的立体选择性合成是一个动力学控制的过程，其中β-氟消除是决定苯乙烯和丙烯酸酯型底物立体选择性的步骤。此外，我们对亚硝酸盐辅助反应的研究
CRediT作者贡献声明
陈曦李：撰写 – 原始草稿，方法学，研究。刘若曦：形式分析，数据管理，概念化。钱俊峰：方法学，形式分析。张志辉：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，监督，资金获取，形式分析。陈群：监督，形式分析。唐一涵：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，形式分析，概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
作者衷心感谢常州市科学技术项目（CQ20240064）和江苏省青兰项目的财政支持。
