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本文综述指出，钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）他克莫司是预防移植排斥的一线药物，但其长期使用可导致高血压和肾损伤等副作用。该研究创新性地发现，他克莫司可通过激活肾素-血管紧张素系统（RAS）诱导微血管细胞衰老，从而介导血管重塑、功能障碍和血压升高。研究证实，RAS抑制剂缬沙坦和衰老清除药物ABT-263能有效减轻上述损伤，为理解他克莫司的副作用机制及开发保护性治疗策略提供了新见解。
他克莫司（Tac）是临床应用广泛的一线免疫抑制剂，主要用于预防器官移植后的排斥反应。然而，其长期使用带来的严重副作用，特别是高血压和进行性肾功能损害，限制了其临床应用并影响患者长期生存率。尽管既往研究提示钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）的副作用与血管功能障碍、钠潴留及肾素-血管紧张素系统（RAS）激活有关，但血管细胞衰老是否在其中扮演关键角色，以及靶向衰老是否具有保护作用，此前尚不明确。
本研究旨在探究长期他克莫司治疗诱导高血压和微血管重塑的机制，特别关注细胞衰老的作用，并评估血管紧张素II 1型受体（AT1R）阻滞剂缬沙坦（Val）以及衰老清除药物ABT-263的保护效果。研究采用C57BL/6小鼠模型，将其分为对照组、缬沙坦组、他克莫司组、他克莫司+缬沙坦组、他克莫司+氨氯地平（Amlo）组、ABT-263组及他克莫司+ABT-263组，进行为期四周的干预。
他克莫司激活肾内肾素-血管紧张素系统
长期他克莫司给药显著激活了小鼠肾内RAS。与对照组相比，他克莫司处理组小鼠肾组织中血管紧张素原（AGT）、肾素、血管紧张素II 1a型受体（AT1Ra）和血管紧张素转换酶（ACE）的mRNA水平均显著升高。在肾小球前小动脉（Af-Art）中，AT1Ra和肾素的表达也明显增加。血浆检测进一步证实，他克莫司组小鼠的血浆血管紧张素II（Ang II）和肾素水平显著高于对照组。免疫组化结果同样显示，他克莫司组小鼠肾脏中肾素阳性染色区域更为广泛。这些结果一致表明，慢性他克莫司治疗激活了全身及肾内的RAS通路。
缬沙坦改善他克莫司诱导的肠系膜动脉损伤
在血管功能方面，他克莫司显著增强了肠系膜动脉对Ang II和去氧肾上腺素（PE）的收缩反应，同时削弱了乙酰胆碱（ACh）诱导的血管舒张功能。而联合使用缬沙坦则有效逆转了这些功能异常。在结构上，他克莫司导致了肠系膜动脉中层增厚、中层与管腔比值增加以及胶原沉积增多，这些血管重塑的征象同样被缬沙坦治疗所减轻。
缬沙坦改善他克莫司诱导的肾脏阻力动脉损伤
在关键的肾脏阻力血管——肾小球前小动脉中，也观察到了类似的功能与结构损伤。他克莫司增强了Af-Art对Ang II的收缩反应，但未改变其对PE的反应性；同时，ACh诱导的舒张功能受到明显抑制。缬沙坦共处理恢复了这些血管的正常舒缩功能。组织学分析（H&E、Masson、PAS染色）显示，他克莫司引起肾小球前小动脉及肾小动脉中层增厚、中层/管腔比升高、胶原沉积增加以及小动脉玻璃样变。缬沙坦在很大程度上逆转了这些有害的结构改变。
缬沙坦与氨氯地平均可改善他克莫司诱导的高血压
血压监测结果显示，长期他克莫司给药显著升高了清醒小鼠和麻醉小鼠的收缩压与平均动脉压。无论是通过尾套法无创测量，还是通过颈动脉插管有创测量，这一升压效应都得到了证实。而联合应用缬沙坦或另一种降压药氨氯地平，均能有效将他克莫司诱导的高血压降至正常水平，且各组小鼠体重无显著差异。
他克莫司诱导血管细胞衰老，缬沙坦具有抗衰老作用
机制探索部分聚焦于细胞衰老。在体研究显示，他克莫司处理小鼠的肠系膜动脉、肾小动脉及肾组织中，衰老相关标志物——衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）、p16、p21和γH2AX的表达均显著上调。体外实验进一步证实，在人工培养的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）和小鼠主动脉血管平滑肌细胞（MOVAS）中，他克莫司和Ang II处理均能诱导细胞衰老（SA-β-gal阳性细胞增多，p16、p21 mRNA表达升高）。共处理缬沙坦可有效抑制他克莫司和Ang II诱导的细胞衰老。值得注意的是，单纯降压药氨氯地平虽然也能降低血压并部分下调衰老标志物，但其抗衰老效果弱于缬沙坦，提示缬沙坦的保护作用可能部分独立于其降压效应。
衰老清除药物ABT-263同样具有保护作用
为了直接验证细胞衰老在他克莫司毒性中的作用，研究使用了衰老清除剂ABT-263。在细胞实验中，ABT-263能够清除他克莫司和Ang II诱导的衰老细胞。在动物实验中，ABT-263治疗显著减轻了他克莫司引起的肠系膜动脉和肾小球前小动脉的结构重塑与功能障碍，并有效降低了他克莫司诱导的高血压。这直接证明了靶向清除衰老细胞对他克莫司的血管损伤和升压效应具有治疗潜力。
讨论与结论
综合以上结果，本研究揭示了慢性他克莫司治疗副作用的一条新机制：他克莫司通过激活RAS，诱导微血管内皮细胞和平滑肌细胞发生衰老。衰老细胞累积导致血管重塑、收缩增强、舒张受损，共同促成了高血压的发生与发展。RAS抑制剂缬沙坦通过其降压作用以及可能的直接抗衰老作用，缓解了这些病理改变。而衰老清除剂ABT-263的保护效果，则为细胞衰老在此病理过程中的核心作用提供了直接证据。
本研究的意义在于，首次将他克莫司的血管毒性、高血压副作用与微血管细胞衰老机制明确联系起来，并验证了RAS抑制剂和衰老清除策略的干预价值。这为临床上管理移植受者因他克莫司治疗产生的高血压和肾损伤提供了新的理论依据和潜在的治疗思路，即联合使用RAS抑制剂或探索衰老靶向治疗，可能有助于在维持免疫抑制效果的同时，减轻其心血管及肾脏副作用，从而改善患者长期预后。
