探究Fontan相关肾病（FARD）的肾脏表型：功能减退、肾小球损伤与肾内血流动力学特征

本文对Fontan术后患者进行了肾脏表型的全面刻画。研究发现，与健康对照相比，患者基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr）因肌肉量减少而被高估，而基于胱抑素C的eGFR（eGFRcys）则显著降低，表明肾功能呈进行性下降。同时，患者24小时尿白蛋白排泄显著升高，提示肾小球损伤，而晚期肾小管损伤标志物未见异常。超声评估显示，尽管Fontan循环导致中心静脉压（CVP）升高，但患者肾内静脉血流模式大多保持连续性，其静脉阻抗指数（VII）和动脉阻力指数（RRI）则明显高于对照。尤为重要的是，RRI与eGFRcys和尿白蛋白独立相关，提示动脉顺应性下降是FARD的早期驱动因素，而非单纯静脉淤血。本研究强调了在Fontan患者中使用胱抑素C评估肾功能的重要性，并为理解FARD的病理生理机制提供了新视角。

　　

引言

Fontan循环是治疗功能性单心室心脏畸形的外科术式，它将腔静脉直接连接到肺动脉，从而绕过了右心室。这种特殊的循环导致了慢性中心静脉压（CVP）升高和心输出量（CO）降低的状态。随着时间的推移，多器官并发症不可避免，其中肾脏疾病，即Fontan相关肾病（FARD），在10%–50%的Fontan患者中普遍存在，并与全因死亡风险增加相关。然而，针对Fontan生理的肾脏诊断参数数据仍然匮乏，其病理生理机制尚不明确。本研究旨在通过血清、尿液生物标志物以及肾脏多普勒超声评估，对FARD进行全面表型分析，并与年龄、性别匹配的健康对照进行比较，以识别Fontan特有的特征并揭示潜在的病理生理机制。

方法

1. 研究人群、设计与数据收集

本研究为一项病例对照研究，于2024年6月至2025年1月间，前瞻性地招募了25名Fontan患者和25名年龄、性别匹配的健康对照。收集了包括血清肌酐、胱抑素C水平，24小时尿肌酐清除率和白蛋白排泄等数据，并排除了接受血液透析或妊娠的个体。

2. 实验室测量与尿液采集

采集静脉血样本。使用慢性肾脏病流行病学协作组公式计算基于血清肌酐的估算肾小球滤过率（eGFR_cr）和基于胱抑素C的估算肾小球滤过率（eGFR_cys）。24小时尿白蛋白反映肾小球屏障功能损伤。同时，测量了尿液中的胱抑素C和肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP），作为慢性肾小管损伤的标志物。

3. 肾脏超声评估

使用超声多普勒成像评估肾内静脉和动脉血流模式，以分析灌注和血管顺应性。在正常情况下，肾内静脉血流是连续的，在心动周期中有小幅波动。静脉阻抗指数（VII）的计算公式为（最大血流速度峰值 - 谷值血流速度）/ 峰值速度。中心静脉压升高时，波动幅度增大，直至血流变为不连续。动脉血流和顺应性通过肾阻力指数（RRI）评估，其计算公式为（最大流速 - 舒张期流速）/ 最大流速。

4. 统计分析

数据以均值±标准差或中位数表示。使用曼-惠特尼U检验比较组间差异。采用斯皮尔曼相关分析和多元线性回归模型分析变量间的关联。

结果

1. 基线特征

研究人群的中位年龄为28岁，48%为女性。Fontan患者的身高低于对照组。患者平均血红蛋白、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）及肝酶水平显著高于对照组，而肌酸激酶（CK）水平较低。

2. 肾功能

患者与对照组之间的血清肌酐水平和eGFR_cr无显著差异，但患者的24小时尿肌酐排泄量显著低于对照组。患者的血清胱抑素C水平显著更高，eGFR_cys显著更低。cys与年龄的相关性图，显示Fontan患者中eGFR_cys随年龄增长下降更快。">在Fontan患者中，年龄与eGFR_cys呈负相关，但在对照组中未发现此关联。根据eGFR_cys划分慢性肾病分期，Fontan患者中处于较高分期（II期和III期）的比例显著高于对照组。

3. 24小时尿液肾脏损伤标志物

Fontan患者的24小时尿白蛋白排泄量显著高于对照组，其中22%的患者出现白蛋白尿（> 30 mg/24-h），而对照组为零。在Fontan患者中，年龄与24小时尿白蛋白呈正相关，再次表明了疾病的进展性。两组间的24小时尿胱抑素C和L-FABP水平无显著差异。

4. 肾内血流模式、静脉阻抗指数与肾阻力指数

25名患者中有24名以及所有对照的肾内静脉血流模式均为连续性。Fontan患者的VII和RRI均显著高于对照组。在Fontan患者中，年龄与RRI呈正相关。RRI与eGFR_cys呈负相关，与24小时尿白蛋白呈正相关。cys及24小时尿白蛋白的相关性散点图，显示RRI与两者均存在显著关联。">多元线性回归分析显示，较高的年龄和RRI与较低的eGFR_cys独立相关；较高的RRI与较高的24小时尿白蛋白独立相关，且此关联独立于VII。未发现VII与eGFR_cys或肾脏损伤标志物之间存在显著关联。

讨论

1. 肾功能

研究表明，eGFR_cr掩盖了Fontan患者的肾功能障碍。由于该人群肌肉质量较低，导致血清肌酐水平降低，从而高估了eGFR_cr。相比之下，胱抑素C较少受肌肉质量影响，因此eGFR_cys能更准确地反映肾功能下降。研究还发现eGFR_cys在Fontan患者中随年龄下降更快，证实了肾功能呈进行性恶化。

2. 肾脏损伤

患者尿白蛋白升高且与年龄正相关，表明存在进展性的肾小球损伤。肾小球损伤可能与全身炎症、血管内皮损伤或神经激素激活等因素有关。值得注意的是，晚期肾小管损伤标志物并未升高，这提示FARD的早期病变可能集中在肾小球，而非主要由肾脏淤血导致的髓质损伤驱动。RRI与年龄和尿白蛋白的相关性，支持了血管僵硬度增加和顺应性降低促进了肾小球损伤的假说。

3. 肾内血流模式、静脉阻抗指数与阻力指数

尽管Fontan患者存在不可避免的CVP升高，但其肾内静脉血流模式基本保持连续性。这与双心室心力衰竭或肺动脉高压患者中常见的间断性血流模式截然不同。研究者认为，这是由于Fontan循环缺少右心室，且当前常用的腔肺连接方式独立于右心房动力学所致。因此，肾内静脉血流模式在Fontan患者中的临床解读意义不同于双心室循环患者。患者VII升高反映了肾内静脉顺应性降低，这可能是长期静脉淤血导致肾实质内血管受压的结果。然而，VII并未与肾功能或损伤标志物相关联。相比之下，RRI升高，并与eGFR_cys和尿白蛋白独立相关，表明肾内动脉顺应性下降（可能由神经激素激活、全身炎症和慢性缺氧等因素导致）是FARD的早期驱动因素，而非单纯的全身静脉淤血。

优势与局限性

本研究是首个对FARD进行全面表型分析并与健康对照比较的研究。然而，作为横断面研究，无法评估各项指标的纵向变化。未使用测量肾小球滤过率作为金标准，但通过使用胱抑素C提高了评估准确性。相对较小的样本量限制了得出确定性结论的能力。

结论

Fontan相关肾病以肾功能进行性下降和肾小球损伤为特征，表现为eGFR_cys降低和尿白蛋白升高，而晚期肾小管损伤标志物尚未受累。eGFR_cr会掩盖Fontan患者的肾功能障碍，因此应使用胱抑素C等不依赖肌肉质量的标志物来评估肾功能。虽然患者的VII和RRI均升高，但eGFR_cys和尿白蛋白与RRI的关联独立于VII，提示系统性因素（如动脉顺应性下降）而非单纯的全身静脉淤血是FARD的早期驱动因素。此外，尽管Fontan循环CVP升高，患者仍保持连续的肾内静脉血流模式，这可能与腔肺连接中缺乏右心机制有关，从而降低了静脉血流模式在此类患者中的临床解读价值。