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本研究分析了93名第三 trimester孕妇的细胞因子水平，分为子痫前期（44例）和对照组（49例），检测IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-17A、IFN-α2a、IFN-β、IFN-γ和TNF-α。结果显示IL-6和IL-10在临近分娩时显著升高且与分娩时间呈负相关。TNF-α在子痫前期患者中更常见，IL-10在未调整模型中与子痫前期风险降低相关，但调整后均不显著。子痫前期与细胞因子关联在调整后不显著，但存在趋势。分娩状态对细胞因子水平影响显著，提示分娩时机对炎症标记解读的重要性。
弗蕾亚·鲁霍尔姆·克洛克（Freja Rueholm Klok）、格里·珀松（Gry Persson）、比雅克·伦德·索伦森（Bjarke Lund S?rensen）、莫滕·莱贝赫（Morten Lebech）和托马斯·沃维尔·F·赫维德（Thomas Vauvert F. Hviid）
丹麦西兰大学医院（Zealand University Hospital）生殖健康研究联盟（ReproHealth Research Consortium ZUH）临床生物化学系、免疫调节与生殖免疫学中心（Centre for Immune Regulation and Reproductive Immunology, CIRRI）以及哥本哈根大学临床医学系
摘要
先兆子痫和分娩过程与促炎反应有关，但细胞因子谱的差异可能反映了不同的免疫途径。本研究调查了孕妇在先兆子痫和分娩状态下的细胞因子谱，以探讨这两种情况发生和发展过程中共同的及独特的炎症机制。研究人员从93名妊娠晚期的妇女中收集了血浆样本，其中44名患有先兆子痫，49名为健康对照组。通过多重免疫测定法检测了IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-17A、IFN-α2a、IFN-β、IFN-γ和TNF-α的浓度。结果显示，IL-6、IL-10和TNF-α在先兆子痫妇女中的水平较高；在未经过调整的分析中，IL-10与先兆子痫的发生风险降低相关，但经过调整后这些关联不再显著。无论是否患有先兆子痫，接近分娩时的IL-6和IL-10水平均显著升高，并且这两种细胞因子与分娩时间呈负相关。孕妇的细胞因子水平同时受到先兆子痫和分娩状态的影响。尽管经过调整后，没有细胞因子与先兆子痫有显著关联，但TNF-α和IL-10的表达存在差异。接近分娩时，IL-6和IL-10水平显著升高，这突显了在解读妊娠期间的炎症标志物时考虑分娩时间的重要性。
引言
细胞因子在维持健康妊娠和启动分娩过程中起着关键作用，它们通过调节胎儿-母体界面处的促炎与抗炎反应平衡来实现这一功能（Keelan等人，2003年；Saito，2000年）。根据目前的观点，早期妊娠环境具有促炎特性，有利于胚胎着床和胎盘形成（Mor等人，2017年）。妊娠成功后，环境转变为抗炎状态，以促进对半同种异体胎儿的耐受性。临近分娩时，环境又逐渐恢复为促炎状态（F?rger和Villiger，2020年；Mor等人，2017年）。诸如IL-6和TNF-α这样的促炎细胞因子在分娩期间会增加。这种变化既体现在全身范围内（分娩妇女的血液中这些细胞因子水平高于未分娩妇女，Opsj?n等人，1993年；Unal等人，2011年），也体现在局部层面（分娩时胎盘组织中促炎介质的表达增加，Houben等人，2009年；Opsj?n等人，1993年；Romero等人，2006年）。抗炎细胞因子IL-10被认为对维持妊娠很重要，但其妊娠期间的水平研究结果并不一致（Hanna等人，2006年；Hanna等人，2000年）。一些研究发现随着妊娠进展IL-10水平升高（Kruse等人，2000年；Power等人，2002年），而另一些研究则未发现差异（Holmes等人，2003年）。同样，有些研究显示分娩妇女的IL-10水平高于未分娩妇女（Vassiliadis等人，1998年），而另一些研究则发现其水平降低（Reyes-Lagos等人，2017年）。因此，虽然一些细胞因子的作用已被充分研究，但仍有许多未知之处。
早期向促炎细胞因子谱的转变可能导致妊娠并发症的发生，如流产、早产和先兆子痫（Romero等人，2007年）。先兆子痫是一种多器官疾病，影响全球约2-5%的妊娠，对母亲和胎儿都会造成不良影响（Poon等人，2019年）。尽管进行了大量研究，其确切发病机制仍不清楚，但促炎细胞因子在先兆子痫的病理生理学中似乎起着重要作用（Ness和Roberts，1996年；Roberts和Redman，1993年；Staff等人，2014年）。然而，关于先兆子痫患者细胞因子水平的研究结果并不一致。两项荟萃分析显示先兆子痫妇女的IL-4、IL-6、IL-10和TNF-α水平较高（Guan等人，2023年；Lau等人，2013年），而其他研究则未发现差异（Afshari等人，2005年；Valencia-Ortega等人，2019年）。
本研究的主要目的是调查妊娠晚期孕妇的细胞因子谱（包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-17A、IFN-α2a、IFN-β、IFN-γ和TNF-α）与先兆子痫的关系，重点探讨这些细胞因子在病理生理学中的作用。次要目标是评估细胞因子谱与分娩状态的关系，以阐明分娩的免疫调控机制。
参与者
本研究共纳入了93名接受产前检查和分娩的妇女，其中44名患有先兆子痫，49名为健康对照组。样本收集时间为2017年11月至2020年6月，在丹麦西兰大学医院妇产科进行。纳入标准为：妊娠处于晚期、年龄超过18岁、能够理解并阅读丹麦语，以及能够提供有效的书面信息。
临床特征
表1显示了研究对象的临床特征。患有先兆子痫的妇女的BMI显著高于对照组（p < 0.001），肥胖发生率也更高（p = 0.005）。她们通常更早被纳入研究，并且距离分娩时间更长（p < 0.001），分娩时的妊娠周数也更小（p = 0.006）。更多的先兆子痫病例接受了引产（p < 0.001），并且多数在分娩前48小时以上被纳入研究（p < 0.001）。在44例先兆子痫病例中，9%为早发型，91%为晚发型。
讨论
本研究分析了健康妊娠和伴有先兆子痫的妊娠患者的细胞因子谱，并根据分娩状态进行了进一步分层，以探讨不同的炎症反应。研究发现先兆子痫妇女的IL-10水平较低；在未经过调整的模型中，IL-10水平较高与先兆子痫的发生风险降低相关。此外，先兆子痫妇女中TNF-α的检出率也较高。然而，这些关联在进一步分析中不再显著。
资助
本项目得到了西兰地区健康科学研究基金会（Region Zealand Health Sciences Research Foundation）和西兰大学医院（Zealand University Hospital）的支持，该支持基于对生殖健康研究联盟（ReproHealth Research Consortium ZUH）的资助。
作者贡献声明
格里·珀松（Gry Persson）：撰写、审稿与编辑、概念构思。弗蕾亚·鲁霍尔姆·克洛克（Freja Rueholm Klok）：撰写、初稿撰写、数据可视化、实验设计、数据分析。莫滕·莱贝赫（Morten Lebech）：撰写、审稿与编辑、研究监督。比雅克·伦德·索伦森（Bjarke Lund S?rensen）：撰写、审稿与编辑、研究监督。托马斯·沃维尔·F·赫维德（Thomas Vauvert F. Hviid）：撰写、审稿与编辑、研究监督、数据分析、概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者特别感谢西兰大学医院临床生物化学系的娜娜·赫尔德ager·佩德森（Nanna Heldager Pedersen），她协助完成了细胞因子分析工作。
