量化阈值触发干预措施对戊型肝炎病毒暴发的影响

HEV疫情中整合WASH和疫苗接种的干预效果评估，采用延迟微分方程模型分析发现：单独WASH措施效果有限，但与疫苗联合早期部署时，可降低94%的整体感染和重症率；延迟部署则效果减半。WASH对阻断水传播（HEV主要传播途径）效果显著，疫苗在重症防控中作用突出。研究强调及时、协同干预的重要性。

　　

Cassandra Lisitza

加拿大安大略省多伦多约克大学数学与统计系，M3J 1P3

摘要

戊型肝炎病毒（HEV）对资源匮乏和流离失所的人群构成了重大的公共卫生威胁，在这些人群中，卫生条件差和医疗资源有限促进了病毒的传播。尽管已经实施了水、卫生和清洁（WASH）项目，并且有许可的HEV疫苗用于疫情应对，但在资源规模和战略使用以及及时部署方面仍存在实施挑战。为了量化这些干预措施的影响，我们开发了一个延迟微分模型来描述HEV的传播动态，该模型考虑了感染者的临床状态以及与检测和隔离相关的延迟。干预措施根据确认的 symptomatic HEV 病例的累积数量来触发，这对应于在首例病例被发现后尽早响应或在25例病例后延迟响应。我们发现，当单独实施卫生和水处理措施时，无论是总体感染还是重症感染都有所减少，并且对部署时间相对不敏感。相比之下，将它们结合在一起（即WASH措施）显著增强了其效果，尤其是在早期部署时。当疫苗接种和WASH措施同时实施并提前进行时，总体感染和重症感染减少了约94%，而在延迟部署时这一减少比例降至67%。在早期部署的情况下，单独实施疫苗接种、卫生处理和水处理措施也能实现类似的总体感染减少效果（26%–31%）；然而，疫苗接种对重症疾病的减少效果更为显著（46%）。WASH措施在减少总感染方面的效果是单独接种疫苗的两倍多，尽管这种效果在重症病例中不那么明显。敏感性分析表明，与WASH相关的参数对结果影响最大。这些发现强调了及时、综合应对措施的重要性，并突显了WASH措施在减少脆弱人群中HEV疫情方面的关键作用。

引言

戊型肝炎病毒（HEV）是一个重要的公共卫生问题，尤其是在资源有限的发展中国家，这些国家的卫生条件较差。在这些地区，主要关注的基因型是1型（HEV1）和2型（HEV2），它们会导致急性感染。HEV1和HEV2主要通过粪-口途径传播，可以引起散发病例（通常无症状，尤其是在儿童中）和大规模疫情（Aslan和Balaban，2020年；Kamar等人，2017年；Khuroo等人，2016年）。HEV1和HEV2的典型临床症状包括类似流感的症状，如身体疼痛、发热、疲劳、恶心和呕吐。HEV的标志性症状是黄疸，表现为皮肤和眼睛发黄（Aslan和Balaban，2020年），在高达40%的患者中观察到。虽然罕见，但重症HEV病例可能导致成人肝衰竭（Kamar等人，2017年）。尽管公共卫生方面取得了进展，但由于HEV在某些人群（包括孕妇和免疫功能低下者）中可能引起严重疾病，它仍然是一个重大挑战（Damiris等人，2022年；Bergl?v等人，2019年）。

最初的干预措施包括对出现疾病症状的个体进行检测和隔离。对全球HEV疫情的系统性回顾显示，近50%的疫情缺乏确认，但当进行检测时，主要针对的是有症状的个体，特别是那些出现黄疸的个体（Al-Shimari等人，2023年）。常用酶联免疫吸附试验（ELISA）和聚合酶链反应（PCR）来确认HEV感染。旨在减少低社会经济环境中HEV负担的额外干预措施侧重于疫苗接种计划和改善水、卫生和清洁（WASH）系统（Al-Shimari等人，2023年）。在基础设施差和医疗资源有限的地区，这些努力至关重要，因为这些因素会导致频繁和严重的疫情（Al-Shimari等人，2023年；Khuroo等人，2016年）。WASH倡议通常在疫情爆发时采取反应性措施，重点是提供清洁饮用水、促进个人卫生以及建设和维护适当的卫生设施（Al-Shimari等人，2023年；Alareqi等人，2024年）。

疫苗接种计划（无论是预防性的还是反应性的）也被证明是有效的（Cooper等人，2018年；Aslan和Balaban，2020年），后者主要在低收入国家使用。唯一获得许可的HEV疫苗Hecolin于2012年在中国开发，适用于$16至<mn>65</mn>岁的个体。该疫苗分三次接种，在六个月内完成（0个月、1个月和6个月），每次接种的有效性分别为0\%、80\%和93\%（Cooper等人，2018年；Zhu等人，2010年；Huang等人，2024年；Li等人，2015年）。尽管需要多次接种，但疫苗的保护持续时间和接种复杂性限制了其对疾病负担和疫情预防的影响。然而，一项病例对照研究发现，两剂疫苗方案的有效性超过了84\%（Nesbitt等人，2025年；Zhuang等人，2025年）。来自一项随机二期临床试验的额外证据表明，HEV\; 239疫苗在两剂和三剂方案下的有效性均很高，支持其在紧急情况下的使用（Li等人，2015年）。研究表明，如果疫苗有效性为90\%且覆盖率达到$ 10至<mn>29</mn>\%（Cooper等人，2018年），那么对符合条件的个体进行反应性两剂疫苗接种可以将死亡率降低$ 10至<mn>29</mn>\%（Cooper等人，2018年），而预防性疫苗接种则可将死亡率降低至$ 35至<mn>65</mn>\%（Cooper等人，2018年），这表明针对HEV疫情的响应性活动的效果有限。$$$$

本研究旨在比较多种干预措施对疾病负担的影响，包括检测和隔离、反应性疫苗接种以及各种WASH策略对HEV发病率的影响。第一种WASH策略针对病毒向水源的排放，从而减少水传播——这是HEV的主要传播方式（Kim等人，2014年；Dudman等人，2025年；Organization，2025年）。厕所设施和洗手设施对于减少感染者的粪便排放至关重要，尽管采纳这些措施的过程通常是渐进的（Spina等人，2018年；Organization，2016年）。第二种策略侧重于水处理，以消除水源中的病毒污染物，进一步阻断水到人的传播。最后，一种综合策略结合了这些方法以提高效果。

为了评估这些干预措施，我们开发了一个包含无症状携带者、轻度症状感染、重度症状感染、隔离个体和接种疫苗个体的延迟微分方程 compartmental 模型。引入与疫苗接种、通过检测进行诊断确认以及卫生措施采纳相关的时间延迟，更准确地捕捉了现实世界中的传播动态复杂性。我们的分析基于预定义的阈值（即确诊的重症病例数量）来评估不同情景的结果，以确定单一和组合干预计划在减少总感染数和重症HEV病例方面的有效性，并为缓解HEV疫情提供了见解。

方法

基于该疾病的自然史，我们开发了一个HEV传播动态的群体模型（图1）。易感个体（S）可能通过与无症状传染个体（A）、轻度症状个体（I_m, I_mv）或重度症状个体（I_s, I_sv）接触而暴露（E）。其中一部分重度症状个体会在τ天后接受检测并进入隔离（Q），τ代表接收检测结果所需的时间。

结果

为了评估干预措施的影响，我们首先在没有任何控制措施的情况下模拟了HEV的传播（基线情景），使用上述参数化方法。对于$R_0，四年内累计HEV感染（包括无症状和有症状病例）达到了总人口的约90\%（表2，图2）。相应比例的重症病例约为2.7\%（表3，图3）。由于有症状的比例较低，$

讨论

在资源有限的环境中，HEV疫情可能导致巨大的疾病负担，因为这些环境中水传播占主导地位，且WASH基础设施往往缺失或不充分。尽管建议采取WASH和疫苗接种措施来控制疫情（Spina等人，2018年；Cooper等人，2018年），但在实际部署延迟的情况下，它们的相对和综合效果尚未得到充分量化。在这项研究中，我们使用了一个动态传播模型来评估

资助

本工作得到了加拿大自然科学与工程研究委员会（NSERC）的支持，以及约克大学通过约克研究生奖学金（YGS）、安大略省研究生奖学金（OGS）和Carswell奖学金的支持。

CRediT作者贡献声明

Cassandra Lisitza：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，可视化，方法论，形式分析，概念化。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

作者衷心感谢Seyed M Moghadas博士在整个研究过程中的指导和帮助。作者还要感谢Zhen Wang博士在本研究初期提供的宝贵讨论和反馈。