《Aggregate》：Aerogel Scaffolds: Breathing Life Into Tissue Repair and Companion Diagnostics
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本文系统回顾了气凝胶支架在组织修复与伴随诊断领域的前沿进展。文章重点阐述了其可定制化的超多孔结构、优异的生物活性与智能响应特性，涵盖了多种新兴制造策略（如溶胶-凝胶、冷冻干燥、静电纺丝、3D打印）及其在伤口愈合、神经再生、骨修复、免疫调节、药物递送以及分子传感（如核酸检测、肿瘤标志物检测）等方面的创新应用。最后，探讨了与机器学习结合的智能可穿戴设备所面临的挑战与未来前景，凸显了气凝胶作为一体化诊疗平台的巨大潜力。
1 引言
组织修复是现代生物医学的前沿领域，其成功不仅依赖于结构重建，还需要通过伴随诊断动态监测生理信号。理想的组织修复支架需具备生物相容性、可降解性、适宜的机械性能以及高孔隙率，以促进细胞附着、增殖、营养物质运输和信号传导。在众多材料中，气凝胶以其超高的孔隙率、极低的密度、可调的力学性能和多样的化学性质脱颖而出。气凝胶不仅是一种超轻纳米多孔固体材料，更被视为一种超越成分界限的通用结构基元，广泛应用于热绝缘、超级电容器、轻质结构材料及生物医学领域。有别于仅报告生理信号的独立生物传感器，一些先进的气凝胶基伴随诊断系统能够直接指导治疗决策或与治疗模式功能耦合，使其成为能够与新兴分子技术对接、支持诊断信号高效捕获与转导的功能性生物材料平台。
2 气凝胶支架的制备与组装方法
气凝胶的制备方法多样，每种方法都赋予其独特的结构和性能。
溶胶-凝胶法 是气凝胶制造的基石，通过对前驱体化学、反应动力学和干燥条件的调控，可以定制气凝胶的比表面积、孔结构和力学性能。以硅基气凝胶为例，原硅酸四甲酯（TMOS）和原硅酸四乙酯（TEOS）等前驱体在醇基溶剂中水解生成硅醇（Si─OH）基团，进而缩合形成Si─O─Si网络。pH值、水含量、温度和催化剂等条件精确控制着网络形态。近期创新包括开发可打印的二氧化硅墨水，通过原位凝胶化实现形状保真，以及通过两步溶胶-凝胶方案独立调控孔径和刚度，优化细胞浸润。该方法也已扩展至生物聚合物基气凝胶，如纳米纤维素气凝胶和丝素蛋白气凝胶，它们可模拟细胞外基质结构，促进组织再生。
冷冻干燥法 因其低温操作、能最大限度减少对热敏生物分子的损伤而广泛用于制造高孔隙率气凝胶。其原理依赖于冰晶的升华，形成相互连通的孔道网络。通过控制基材温度和冷冻速率等参数，可以精确调控孔径和形态。定向冷冻等技术已被用于复制组织特异性结构，例如产生排列的孔隙以加速成纤维细胞迁移，或制造单向微孔羟基磷灰石支架以支持成骨细胞浸润。尽管耗时耗能，但通过成分工程和定向冷冻策略，可以改善结构均匀性和力学性能，克服其固有的脆性问题。
3D打印法 能够对宏观结构和微孔组织进行精确控制，实现气凝胶支架的定制化制造。在组织工程中，3D打印的牺牲模板与低温铸造相结合，可制造具有图案化大通道和排列微孔的结构，紧密模拟天然组织架构。与形状记忆材料的集成进一步拓宽了气凝胶在可穿戴电子领域的应用，例如制造层状形状记忆导电气凝胶，其形状记忆行为可实现传感器与弯曲皮肤表面的无缝粘附，显著提高检测稳定性。
静电纺丝法 通过调节射流相分离和纤维组装，为构建具有分级孔隙率和可调力学的气凝胶支架提供了灵活策略。传统静电纺丝通常产生致密堆积的二维纳米纤维垫，限制了深层细胞浸润。通过气体发泡后处理，可将二维电纺片材转化为膨胀的三维纳米纤维气凝胶样支架，显著增加厚度、大孔隙率和互连性，同时保留纳米级纤维形态。多射流静电纺丝等技术可直接组装互锁的三维卷曲纤维网络，赋予气凝胶超弹性、低热导率和优异的抗疲劳性。
3 气凝胶的材料、性能、局限性与生物医学应用要求
根据组成材料和功能属性，生物医学气凝胶支架可大致分为无机气凝胶、聚合物气凝胶、碳基气凝胶以及复合或杂化气凝胶。
无机气凝胶（如二氧化硅、羟基磷灰石）具有极高的比表面积、明确的多孔性和出色的热/化学稳定性，适用于需要结构刚性或界面鲁棒性的应用，如骨修复、植入物涂层和传感基底。但其固有的脆性和有限的力学顺应性限制了其在软组织中的应用。
聚合物气凝胶 源自天然聚合物（如纤维素、壳聚糖、海藻酸、透明质酸）和合成聚合物（如聚氨酯、聚己内酯），具有优异的生物相容性、弹性和可加工性，特别适用于伤口敷料、软组织修复和药物递送。但其机械强度相对较低，长期结构稳定性较无机气凝胶差。
碳基气凝胶（如石墨烯、还原氧化石墨烯、MXene、碳纳米管气凝胶）具有互连的导电网络、高电导率和大可及表面积，适用于生物电子接口、神经再生支架、电化学生物传感和可穿戴设备。但其潜在的细胞毒性、有限的生物可降解性和复杂的制造工艺仍然是临床转化的挑战。
复合/杂化气凝胶 通过整合多种材料类别，协同结合机械鲁棒性、生物活性、电学功能和传感能力，以克服单组分系统的固有权衡。通过合理设计的分级结构和多功能界面，这些气凝胶日益支持免疫调节组织支架、神经再生平台和伴随诊断系统等先进应用。
4 气凝胶支架的结构
分级结构设计 是气凝胶支架性能的基础。这些支架在从微观到宏观的多个尺度上组织，每个尺度贡献不同的机械和生物学功能。微观层面，气凝胶具有模拟天然细胞外基质的多尺度多孔网络，引导细胞浸润、营养交换和组织再生。孔隙率和连通性也决定了支架的力学性能。高孔隙率支持高效扩散，但往往损害结构强度。因此，气凝胶设计需要在生物活性和机械鲁棒性之间取得平衡。表面化学进一步扩展了气凝胶的通用性，用生物活性分子或生长因子功能化可以驱动特定的生物反应。
仿生结构策略 旨在复制天然组织的分级结构、机械和生化特征，从而增强营养扩散、细胞相互作用和功能性组织再生。梯度结构已成为仿生支架设计的另一个标志，通过控制孔隙大小和成分的变化实现异质组织整合。例如，制造具有孔径梯度的支架以增强物质传输，或构建模拟脑细胞外基质的支架以促进神经血管再生。构建血管样通道提供了另一种仿生途径，以克服扩散限制并指导细胞组织，例如使用冷冻成型与针状模板制造含有有序通道阵列的丝素蛋白纳米纤维气凝胶，模拟骨血管系统。
气凝胶支架的力学性能 与其功能密切相关，取决于交联密度、孔隙率、结构完整性和材料组成。其中，弹性和抗压强度对于在生理负荷下保持稳定性和支持组织再生尤为重要。通过调整聚合物浓度、引入增强相（如羟基磷灰石）可以改善机械性能。新兴的结构策略，如构建金属氧化物纳米带气凝胶网络，或设计具有负泊松比的向心拓扑结构，显著提高了气凝胶的机械韧性和功能性，使其能够适应动态组织环境并用于长期生理监测。
5 复合材料气凝胶的结构-功能关联
在复合材料气凝胶中建立结构与功能之间的精确关联，对于设计用于组织修复和诊断应用的气凝胶支架至关重要。例如，结合3D打印和牺牲模板可以构建具有双网络和分级孔隙结构的气凝胶，支持成纤维细胞粘附、增殖和代谢交换，紧密模拟天然细胞外基质拓扑结构。仿生关联也被用于构建软骨样结构，通过双冰模板法整合微孔框架与纳米纤维互连，模拟软骨细胞外基质，显著增强抗压强度和弹性恢复。气凝胶的大比表面积和可调化学性质也增强了分子捕获和传感能力。导电网络的集成进一步扩展了气凝胶在生物传感中的多功能性，例如将银纳米颗粒锚定在富含羟基的纤丝上，形成用于实时电化学监测的连续导电通路。
6 用于增强组织修复的气凝胶生物活性功能化
将光热响应、抗氧化活性和免疫调节等多功能特性整合到气凝胶中，已成为同时增强组织再生和感染控制的关键策略。例如，通过席夫碱交联将纳米片与氧化海藻酸钠和羧甲基壳聚糖集成，制造的气凝胶在近红外照射下可快速产热，与Ag+释放协同实现近完全杀菌。其多孔网络还能吸收过量渗出液，促进氧气扩散，并通过光热诱导血管内皮生长因子和CD31的表达来刺激血管生成。同时，通过白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的调节进行免疫调节，加速伤口愈合。抗氧化功能化是另一种提高生物活性的途径，例如制造单宁酸功能化纳米纤维海绵，其酚羟基表现出强大的自由基清除活性，减少活性氧积累，并通过单宁酸-蛋白质相互作用加速止血。
7 免疫调节与神经再生气凝胶
功能化气凝胶超越了结构支架的作用，能够主动调节氧化应激、免疫反应和神经微环境，从而增强组织修复。例如，将氧化产物与聚乙烯醇结合并通过席夫碱反应接枝磺胺嘧啶银制造的气凝胶，其三维多孔网络释放Ag+和降解产物，降低血清肿瘤坏死因子-α并上调血管内皮生长因子-A。抗氧化和抗菌成分可协同抑制核因子κB信号传导，抑制M1巨噬细胞极化，促进上皮化和血管生成。在神经再生方面，气凝胶可以被设计具有拓扑和导电特征，以引导轴突生长并提供动态刺激。例如，使用3D打印与牺牲模板制造具有排列微通道的聚乳酸-羟基乙酸共聚物/聚左旋乳酸气凝胶，模拟神经组织，增强轴突延伸。导电修饰进一步改善了神经再生结果，例如将四氧化三铁纳米颗粒嵌入微球基气凝胶中，实现磁场响应性拓扑控制和轴突排列，同时导电网络传递电生理线索以促进神经元活动。
8 气凝胶辅助的持续药物释放
在骨缺损治疗中，气凝胶基策略能够精确控制孔隙结构和生物活性因子的递送。例如，通过模板辅助冷冻成型工艺开发丝纳米纤维气凝胶，结合平行排列的通道和百微米级的孔隙，紧密模拟细胞外基质形貌。将3D打印的β-磷酸三钙框架与冷冻干燥的富血小板纤维蛋白集成形成分级复合材料，β-磷酸三钙骨架提供机械强度，而富血小板纤维蛋白贡献微孔细胞外基质样拓扑和生物活性线索。免疫调节对于骨再生至关重要，将活性成分与重组人骨形态发生蛋白-2共同整合到功能化支架中，可以实现抗炎和骨诱导作用的协同。锶离子等功能性离子的掺入，通过激活Wnt/β-连环蛋白等通路，提供多效性的骨再生益处。机械可调性仍然是核心，通过调整材料成分和打印参数，可以制造具有各向异性力学性能的支架，为缺损修复提供梯度机械信号。
9 伤口感染管理
气凝胶的高比表面积和可调功能特性，使其成为捕获糖尿病相关生物标志物、管理伤口感染的理想支架。例如，姜黄衍生纳米粒子功能化气凝胶能够通过持续释放纳米粒子来调节活性氧和炎性细胞因子，从而改善糖尿病伤口微环境的动态调节。气凝胶的三维多孔网络通过实现生物活性分子的局部递送和保留，支持对氧化和炎症生物标志物的原位捕获。在结构层面，仿生通道设计不仅加速了组织再生，还为细胞因子和代谢物的原位采样创造了有效的扩散路径。信号放大策略进一步提高了分析性能，例如在气凝胶孔中嵌入纳米酶催化成分，可以最大限度地减少基质干扰，同时通过纳米酶催化增强电化学信号，实现糖尿病炎症因子的超灵敏检测。级联催化放大对于超灵敏葡萄糖检测也至关重要，例如设计具有共价交联葡萄糖氧化酶的纳米酶-壳聚糖气凝胶，其多孔结构促进了底物扩散和信号放大。从治疗角度看，多功能气凝胶可以同时调节葡萄糖和对抗感染，例如金铜@氧化亚铜气凝胶表现出光热特性和四重酶样抗菌活性，能有效加速耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的糖尿病伤口修复。
