《Cell Proliferation》：TREM2 in Macrophages Promotes Renal Fibrosis via Activation of β-Catenin Signalling Pathway in Obstructive Nephropathy
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本篇原创研究系统阐明了骨髓细胞触发受体2（TREM2）在梗阻性肾病肾纤维化中的关键作用。研究表明，TREM2在巨噬细胞中表达上调，并通过激活β-catenin信号通路，驱动巨噬细胞向促纤维化的M2表型极化，进而促进肾间质纤维化。体内外实验证实，敲除Trem2或使用其抑制剂IA9均可显著减轻纤维化、改善肾功能（GFR），为TREM2作为治疗梗阻性肾病肾纤维化的新靶点提供了重要依据。
TREM2在巨噬细胞中表达上调并促进梗阻性肾病肾纤维化
本研究揭示了骨髓细胞触发受体2（TREM2）在梗阻性肾病肾纤维化中的核心作用及其分子机制。研究发现，在梗阻性肾病患者及小鼠单侧输尿管梗阻（UUO）模型的肾脏中，TREM2的表达均显著升高，且主要定位于浸润的巨噬细胞（CD68+）中。TREM2的表达水平与纤维化标志物α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和波形蛋白（Vimentin）的表达呈强正相关。
TREM2驱动巨噬细胞M2极化与肾纤维化进展
机制研究表明，TREM2是驱动巨噬细胞向促纤维化M2表型极化的关键分子。在体外，白细胞介素-4（IL-4）和IL-13刺激可诱导野生型小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）的TREM2表达上调及M2极化，而Trem2基因敲除（Trem2?/?）则显著抑制了此过程，并降低了纤维化相关蛋白（如α-SMA、MMP9）的表达。体内实验进一步证实，与野生型UUO小鼠相比，Trem2?/?UUO小鼠肾脏中M2巨噬细胞标志物（CD206、CD163、Arg-1）的表达、巨噬细胞浸润以及肾间质胶原沉积均显著减少，肾纤维化得到明显缓解。
TREM2通过激活β-catenin信号通路发挥作用
深入探索其下游机制发现，TREM2通过激活β-catenin信号通路来执行其促纤维化功能。在Trem2?/?UUO小鼠的肾脏及Trem2?/?BMDMs中，β-catenin蛋白的表达均受到抑制。更为关键的是，使用氯化锂（LiCl）稳定β-catenin可以成功“挽救”Trem2?/?BMDMs中受损的M2极化、迁移能力及促纤维化蛋白表达。这证明β-catenin信号通路是TREM2调控巨噬细胞表型和功能的关键下游枢纽。
TREM2缺陷或抑制可改善肾功能
研究采用经皮肾小球滤过率（tGFR）监测技术动态评估了肾功能。结果显示，UUO手术后野生型小鼠的GFR显著下降，而Trem2?/?小鼠GFR的下降程度明显减轻，表明TREM2缺陷对梗阻性肾损伤导致的肾功能损害具有保护作用。
靶向抑制TREM2展现出治疗潜力
除了基因敲除模型，研究还评估了TREM2抑制剂的治疗潜力。在UUO野生型小鼠中，每日腹腔注射TREM2抑制性多肽序列IA9，连续14天，能够有效减轻肾组织损伤、减少胶原沉积、抑制巨噬细胞浸润和M2极化，并同样改善了GFR的下降。这为将TREM2作为治疗靶点，开发抗肾纤维化新策略提供了直接的临床前证据。
结论与展望
综上所述，本研究阐明了TREM2通过激活β-catenin信号通路，驱动巨噬细胞向M2表型极化，从而促进梗阻性肾病肾纤维化发生发展的新机制。遗传学缺失或药理学抑制TREM2均能有效减轻纤维化、保护肾功能。这些发现不仅深化了对肾纤维化免疫机制的理解，也确立了靶向巨噬细胞TREM2作为治疗梗阻性肾病及相关慢性肾脏病（CKD）纤维化的一种极具前景的新策略。未来研究可进一步利用条件性基因敲除模型，以更精确地解析巨噬细胞特异性TREM2在肾纤维化中的作用。
