《Maturitas》：Associations of reproductive history with serum and intratumoral sex steroid hormone levels among postmenopausal women with breast cancer: Analysis of paired serum and tumor tissue samples
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乳腺癌患者生殖因素与内肿瘤激素水平及芳香化酶活性的关联性研究。横断面分析146例绝经后乳腺癌患者，按ER+和ER-/PgR-受体亚型，利用协方差分析及液相色谱-串联质谱等技术，评估parity（未产/已产）和哺乳史与血清/肿瘤组织激素水平及芳香化酶活性的关系。结果显示：ER+患者中，有哺乳史者肿瘤组织雌激素水平（103.2 pg/g）显著高于无哺乳史者（64.5 pg/g，p=0.01），而parity数及未产者BMI与激素水平无显著关联。研究证实生殖因素可能通过内肿瘤激素机制影响乳腺癌预后，为靶向芳香化酶治疗提供依据。
南由子（Yuko Minami）、田田宏（Hiroshi Tada）、川井正明（Masaaki Kawai）、金村清树（Seiki Kanemura）、小国浩二（Koji Onuki）、石田隆典（Takanori Ishida）、角川洋一郎（Yoichiro Kakugawa）
东北大学医学研究生院健康科学系，日本宫城县仙台市青叶区清凉町2-1，邮编980-8575
摘要
背景
肿瘤内的雌激素可能促进乳腺癌的生长。乳腺癌的风险因素，包括生殖因素，可能会影响肿瘤内的激素水平。
方法
这项针对146名绝经后乳腺癌女性的横断面研究，通过协方差分析，调查了生殖因素（包括生育次数和哺乳史）与血清和肿瘤内（组织）激素水平以及芳香化酶活性之间的关联。激素水平和芳香化酶活性是通过液相色谱-串联质谱法和氚标记水释放测定法测量的。流行病学数据通过自我填写的问卷收集。
结果
在雌激素受体阳性的癌症患者中，生育史（未生育与已生育）与血清或组织激素水平没有显著关联。生育次数（未生育、1次、2次、≥3次）与组织雌二醇水平之间也没有线性关联（经年龄和分期调整后的平均值分别为：109.2 pg/g、76.7 pg/g、85.9 pg/g、113.2 pg/g；p = 0.58）。有哺乳史的已生育女性的组织雌二醇水平显著高于无哺乳史的女性（经年龄和分期调整后的平均值为103.2 pg/g，而后者为64.5 pg/g，p = 0.01）。在雌激素受体阴性和孕激素受体阴性的癌症中，这些生殖因素与激素水平或芳香化酶活性之间没有关联。
结论
生殖史，特别是哺乳，可能与绝经后雌激素受体阳性乳腺癌患者的肿瘤内雌二醇水平有关。这些发现表明，在研究乳腺癌进展和预后的生物学机制时，考虑生殖因素的重要性。
引言
众所周知，生殖因素与乳腺癌风险相关[1]、[2]。这些因素会影响女性一生中的内源性激素环境[3]。内源性激素被认为在乳腺组织的分化以及乳腺癌的发展中起着核心作用[4]。另一方面，包括我们在内的最新研究表明，生殖因素也可能与乳腺癌诊断后的生存期相关[5]、[6]、[7]、[8]。生殖史可能通过调节诊断前和诊断后的内源性激素环境来影响肿瘤进展和生存期。确实，多项研究报道了乳腺癌患者血清性激素水平与预后之间的关系[9]、[10]、[11]，尽管结果并不一致。
关于乳腺癌患者的内源性激素环境，有人假设肿瘤内的性激素水平可能是衡量激素对肿瘤进展影响更相关的指标，而非血清水平[12]、[13]。一些研究（包括我们的研究）表明，乳腺肿瘤组织内的雌激素水平远高于血清中的水平[14]、[15]、[16]。对于血清激素水平较低的绝经后患者进行内分泌治疗时，似乎有必要考虑肿瘤内激素和产雌激素酶的作用[17]、[18]。例如，芳香化酶抑制剂通过减少肿瘤内雌二醇的产生而发挥抗肿瘤作用[18]。考虑到这些关于肿瘤内性激素的知识，以及生殖史与生存期相关性的报告[5]、[6]、[7]、[8]，生殖史可能不仅影响血清激素水平[3]，还影响肿瘤内产雌激素酶和激素水平，从而可能影响预后[19]。然而，目前尚无证据表明肿瘤内激素水平会受到生殖史的影响。
本研究的目的是调查生殖史是否与绝经后乳腺癌患者的内源性激素水平有关。采用横断面方法，我们评估了生殖因素（包括初潮年龄、生育史、哺乳史和绝经时间）与血清和肿瘤内激素水平及芳香化酶活性的关系。此外，通过这项研究，我们试图探讨生殖因素与生存期之间潜在的激素机制，正如我们在患者队列研究中所示[7]。
研究对象和数据收集
研究对象为2008年11月至2015年1月期间在宫城县癌症中心医院（MCCH）接受手术治疗的50岁及以上、患有I-III期原发性乳腺癌的绝经后患者。患者选择方法与我们之前关于肥胖和体力活动与血清和肿瘤内激素水平关联的研究相同[16]。简而言之，基于术前影像学检查...
结果
表1显示了根据分析因素划分的研究对象的背景特征，包括年龄、分期、BMI和乳腺癌家族史。其中，BMI的分类使用了与我们之前研究[16]中相似的临界点。在ER+癌症患者中，未生育者的体重通常更重。人工绝经者的体重也较重。在ER+癌症的已生育患者中，较低的BMI更为常见...
讨论
在这项针对绝经后乳腺癌患者的横断面研究中，我们根据激素受体亚型，探讨了生殖因素与血清和肿瘤内激素水平及肿瘤内芳香化酶活性之间的关联。无论受体亚型如何，初潮年龄与血清和组织激素水平或芳香化酶活性均无关联。生育史（未生育与已生育）和生育次数也与血清激素水平无显著关联...
结论
这项针对绝经后乳腺癌女性的横断面研究，根据ER+和ER?/PgR?状态，探讨了生殖因素与血清和肿瘤内（组织）激素水平之间的关联。无论激素受体亚型如何，生育史（未生育与已生育）和生育次数与血清或组织激素水平均无显著关联。在ER+癌症中，未生育者和多胎生育者的组织E2水平倾向于较高...
作者
南由子（Yuko Minami）参与了研究概念和设计、数据分析和解释，以及手稿的起草和修订。
田田宏（Hiroshi Tada）参与了数据收集和解释，并对手稿进行了关键性修订。
川井正明（Masaaki Kawai）参与了数据收集和解释，并对手稿进行了关键性修订。
金村清树（Seiki Kanemura）参与了数据分析和解释，并对手稿进行了关键性修订。
小国浩二（Koji Onuki）参与了数据解释...
伦理批准
本研究已获得宫城县癌症中心的伦理审查委员会批准（批准编号：23–18）。
来源和同行评审
本文未经委托撰写，经过了外部同行评审。
资助
本研究得到了日本学术振兴会（B类资助）的资助（编号：23390169）。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
致谢
作者感谢宫城县癌症中心的工作人员在数据收集方面的合作，同时也感谢所有参与研究的患者。
