NAD? 作为核心代谢枢纽：调控衰老的标志性特征——机制与治疗意义

《Mechanisms of Ageing and Development》：NAD? as a central metabolic hub Regulating the hallmarks of aging: Mechanisms and therapeutic implications

NAD?代谢平衡调控十四项衰老标志物机制及精准干预策略研究。

　　

裴泽荣|梁凤妮|王雪梅|李慧

中国中医科学院中药健康产业研究所，南昌330000，中国

摘要

随着全球与年龄相关疾病的负担不断增加，需要采取针对衰老统一生物过程的干预措施，这些过程由十四个相互关联的标志所概述。本综述将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）确立为协调整个网络的核心代谢枢纽。我们系统地阐明了NAD?代谢与每个标志之间的双向机制联系，展示了其由于生物合成受损和消耗增加而导致的年龄相关下降如何影响基因组、表观遗传、线粒体、蛋白质稳态和通信过程的功能障碍。大量证据表明，NAD?可以在神经退行性疾病、心血管代谢疾病和肌肉骨骼衰老的模型中对抗功能衰退。然而，对证据的批判性综合分析揭示了NAD?的矛盾性和情境依赖性作用，特别是在肿瘤学中，它可能维持促肿瘤发生的衰老相关分泌表型（SASP）并促进已建立的癌症的发展。这种双重性以及组织特异性的代谢差异强调了盲目补充NAD?的根本局限性。因此，我们提倡向“精准NAD?调节”转变。基于综合的机制分析，我们批判性地审视了NAD?在主要与年龄相关疾病中的治疗意义和挑战。展望未来，我们提出推进这一领域需要采用“NAD?系统生物学”的视角，设计出能够精确平衡组织特异性NAD?合成和消耗的下一代干预措施。这一范式对于将NAD?生物学的潜力转化为延长人类健康寿命的安全有效策略至关重要。

引言

21世纪见证了全球人口老龄化这一深刻的人口趋势，导致与年龄相关的疾病（包括神经退行性疾病、心血管疾病、代谢综合征和癌症）的不可持续增加（Lunenfeld和Stratton，2013；Ferrucci等人，2020）。仅治疗个体的晚年病理状况是不足以应对这一“银色海啸”的，这凸显了迫切需要针对衰老本身的统一生物过程——这是多发病的最终驱动因素（Tchkonia等人，2021）。“衰老标志”的概念框架是生物老年学的关键路线图。最初由九个相互关联的细胞和分子支柱构成（Tartiere等人，2024a），该框架已动态扩展，纳入了慢性炎症、菌群失调、巨自噬受损、细胞外基质改变和社会心理隔离，最终形成了包含十四个标志的全面模型（Tartiere等人，2024b；Michalak和Michalak，2025）。这一演变标志着一个范式的转变：衰老现在被理解为一个复杂的多维过程网络，而不仅仅是孤立的缺陷。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）已成为该网络中的关键调控节点（Rajman等人，2018a；Imai和Guarente，2014）。除了作为能量代谢中的氧化还原辅酶的基本作用外，NAD?还是三类主要信号酶的重要辅底物：调节转录和应激抵抗的sirtuin（SIRT）家族脱酰酶（Houtkooper等人，2012）；协调DNA修复的多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）（Ray Chaudhuri和Nussenzweig，2017；Langelier和Pascal，2013）；以及调节钙信号传导和免疫调节的CD38/CD157外酶（Chini，2009；Quarona等人，2013）。不同物种衰老的一个共同特征是NAD?水平的逐渐下降（Mouchiroud等人，2013；Gomes等人，2013），这通过损害sirtuin活性（Imai和Yoshino，2013）、影响DNA修复（Bai等人，2011a；Piskunova等人，2008）以及驱动细胞衰老和慢性炎症（“炎症老化”）（Franceschi等人，2018；Salminen等人，2012）积极促进病理生理学。然而，最近的系统分析揭示了人类衰老的重要细微差别。虽然临床前研究一致显示老年啮齿动物中NAD?水平下降，但人类数据呈现出更异质性的情况，一些研究报道大脑、血液和肌肉中的NAD?水平随年龄增长而降低，而其他研究则未显示显著变化（Vinten等人，2025）。这种差异可能反映了方法学差异、组织特异性动态和生活方式的影响，强调了从动物模型到人类的谨慎外推的必要性（Vinten等人，2025）。

因此，旨在恢复NAD?稳态的策略——主要是通过补充烟酰胺单核苷酸（NMN）或烟酰胺核糖（NR）——作为广谱抗衰老方法引起了极大兴趣（Cercillieux等人，2022）。有希望的临床前数据推动了这些化合物进入人体临床试验。然而，新兴证据强调了NAD?调节的情境依赖性和有时矛盾的作用。例如，虽然NAD?补充可以增强基因组稳定性并缓解早期疾病过程，但它可能通过促进肿瘤代谢或增强促炎症衰老相关分泌表型（SASP）来促进已建立癌症的进展（Lopez-Otin等人，2013；López-Otín等人，2023a）。这种双重性预示着“盲目补充”时代的结束，需要向“精准NAD?调节”转变——即考虑组织特异性、疾病阶段以及NAD?生物合成和消耗途径之间动态平衡的干预措施。几篇最近的综述探讨了NAD?生物学的各个方面（Katsyuba等人，2020；Gardell和Coen，2022；Ralto等人，2020；Navas和Carnero，2021），但本综述的独特之处在于：（i）系统地将NAD?与所有十四个衰老标志联系起来，并深入探讨其机制；（ii）批判性地评估精准调节范式；（iii）整合关于细胞外囊泡介导的系统NAD?分布的新证据；（iv）提供主要疾病领域的全面临床转化路线图。

章节摘录

NAD?调节14个衰老标志

衰老的特点是生理功能的逐渐下降，这增加了对与年龄相关疾病和死亡率的敏感性。因此，理解这一过程的分子基础已成为生物老年学的核心目标。2013年，《细胞》杂志提出了“九个衰老标志”的基础框架，包括基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调等。

系统NAD?调节：细胞外囊泡和eNAMPT转运的作用

尽管细胞内NAD?的生物合成已经得到了广泛研究，但最近的突破揭示了一个复杂的器官间通信网络，该网络调节系统NAD?的可用性（图1）。特别是，细胞外囊泡（EVs）已成为在不同代谢组织中运输限速NAD?生物合成酶烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的关键载体。脂肪组织是循环NAD?的主要来源。

主要与年龄相关疾病中的机会与挑战

NAD?水平的下降与多种常见的衰老表型密切相关，如代谢活动减弱、能量产生减少和身体脆弱性增加（Dou等人，2023）。这种下降会加剧认知衰退（Mattson和Arumugam，2018；Wilso等人，2023）、心血管疾病、代谢紊乱、肌肉减少和恶性肿瘤等与年龄相关状况的发病和进展（图2和3）。因此，补充NAD?水平已成为一种

结论与未来展望

衰老是一个由多个相互关联的标志驱动的复杂系统过程。本综述系统地确立了NAD?在该系统中的核心地位：它不仅仅是一种代谢辅酶；它是一个动态且可调节的中心代谢和信号枢纽，直接或通过其效应因子（Sirtuins、PARPs和CD38）深刻影响所有十四个衰老标志。从维持基因组稳定性和表观遗传景观到协调

CRediT作者贡献声明

李慧：数据整理、概念构建。梁凤妮：数据整理、概念构建。王雪梅：数据整理、概念构建。裴泽荣：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、数据整理、概念构建。

伦理批准和参与同意

这篇综述文章的发表不需要任何伦理批准或相关同意。

出版同意

不适用。

资助

本研究得到了国家重点研发计划（编号：2022YFC3501900）、江西省重点研发计划（编号：20232BBG70016）和江西省中药药理学重点实验室（编号：2024SSY07113）的财政支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。