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FNDC4通过调节NF-κB通路抑制脓毒症肺损伤并改善预后。临床数据显示血浆FNDC4水平与脓毒症严重程度正相关，动物实验证实外源性FNDC4可减轻肺水肿和病理损伤。
Jiameng Chen|Juan Li|Yingying Huang|Yiwen Fan|Wenjie Li|Jiawei Ye|Guoxiang Liu|Bojie Jiang|Shuming Pan|Chengjin Gao
上海交通大学医学院附属新华医院急诊科，中国上海200092
摘要
肺巨噬细胞及其相关功能的调控对于防止许多疾病的进一步恶化至关重要。含纤维连接蛋白III结构域4（FNDC4）的因子与运动相关肌因子鸢尾素（FNDC5）具有高度同源性，据报道在多种小鼠炎症模型和人类炎症条件下其表达显著上调。本研究探讨了FNDC4在调节脓毒症中肺巨噬细胞功能及NF-κB通路中的作用和机制。收集了脓毒症患者和健康志愿者的血浆样本及临床数据，以量化FNDC4水平并分析其与脓毒症严重程度的关联。在体内实验中，建立了不同疾病严重程度的脓毒症大鼠模型来评估FNDC4对肺损伤的影响；在体外实验中，将LPS刺激的小鼠巨噬细胞（RAW264.7）与不同浓度的FNDC4共同孵育，以探究其功能效应及其潜在机制。临床结果显示，脓毒症患者的血浆FNDC4水平低于健康对照组，并且与脓毒症严重程度呈正相关。动物实验表明，FNDC4的给药有效缓解了脓毒症引起的肺损伤。在细胞实验中，FNDC4能够维持LPS刺激的RAW264.7细胞的增殖和迁移能力，同时抑制NF-κB通路中的磷酸化依赖性激活。综上所述，这些发现表明FNDC4可能反映脓毒症的严重程度，并且外源性FNDC4可通过调节NF-κB信号通路在体内减轻脓毒症相关的肺损伤，从而具有潜在的治疗价值。
章节摘要
1. 引言
脓毒症是一种急性、危及生命的器官功能障碍综合征，当机体对感染的反应失去保护作用时发生（Prescott等人，2018年）。在COVID-19时代，严重感染和危重疾病的负担进一步凸显了改进脓毒症预防、诊断和治疗的必要性。在临床实践中，脓毒症通常由病原微生物（尤其是革兰氏阴性菌）通过血液循环引发。
脓毒症大鼠模型的建立
经典的脓毒症大鼠模型是根据CLP（盲肠结扎和穿刺）方法建立的（补充材料图1）。雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠来自中国科学院上海实验动物中心（A-D组：n=18；年龄5–8周；体重150–220克）。所有大鼠均按照标准饮食饲养，保持12小时的昼夜节律，喂食期间可自由饮水。饲养场所的室内温度为……
FNDC4对LPS刺激的RAW264.7细胞的细胞毒性
通过流式细胞术观察FNDC4对RAW264.7细胞凋亡表型的影响。在FNDC4（1000 ng/mL）和相同浓度的LPS（10 μg/mL）共同孵育后进行流式分选。在Annexin V–FITC/PI散点图中，位于第二象限（Q2，Annexin V?/PI?）的细胞被认为是晚期凋亡/继发性坏死细胞，而位于第四象限（Q4，Annexin V?/PI?）的细胞被认为是早期凋亡细胞。Q2和Q4的总和用于评估……
讨论
在本研究中，我们首次利用临床样本、经典的CLP和LPS大鼠模型以及LPS刺激的巨噬细胞，探讨了FNDC4在脓毒症和脓毒症诱导的肺损伤中的作用。主要发现包括：(i) 脓毒症患者的循环FNDC4水平发生改变，并且似乎随疾病严重程度而变化；(ii) 重组FNDC4的给药显著提高了生存率，减少了肺水肿，并减轻了组织学上的肺损伤。
结论
本研究结合临床观察、动物模型和体外实验，探讨了FNDC4在脓毒症及脓毒症相关急性肺损伤中的作用。脓毒症患者的血浆FNDC4水平发生改变，并且随疾病严重程度变化，表明FNDC4参与了机体对严重感染的系统反应。在CLP和LPS诱导的脓毒症大鼠中，重组FNDC4的给药提高了短期生存率，减少了肺水肿。
缩写
FNDC4（含纤维连接蛋白III结构域4）；FNDC5（含纤维连接蛋白III结构域5）；MA（肺泡巨噬细胞）；IL-6v（白细胞介素6）；IL-1β（白细胞介素1β）；RT-PCR（逆转录-聚合酶链反应）；ELISA（酶联免疫吸附测定）；LPS（脂多糖）；TNF-α（肿瘤坏死因子α）；CAD（冠状动脉粥样硬化性心脏病）；ALI（急性肺损伤）；SOFA（序贯器官功能衰竭评估）；ARDS（急性呼吸窘迫综合征）。
资金来源/披露
本研究得到了国家自然科学基金（编号：81873947）、上海市卫生健康委员会重点支持课题（编号：2023ZDFC0106）、国家自然科学基金（编号：82172138）、上海市科技创新委员会创新研究项目（编号：21Y11902400）、上海市科技创新委员会医学创新研究项目（编号：23Y31900102）以及上海市科学技术委员会的支持。
作者贡献
所有作者均批准了提交的版本，并同意对各自的贡献负责，确保与工作任何部分相关的准确性或完整性问题（即使作者未直接参与）得到适当调查和解决，并将解决结果记录在文献中。所有作者均阅读并批准了最终稿件。
声明/伦理考量
作者严格遵守了所有伦理规范（包括抄袭、知情同意、不当行为、数据伪造和/或篡改、重复发表和/或提交、冗余等问题）。
作者贡献声明
Chengjin Gao：撰写、审稿与编辑、监督、软件使用、资源管理、项目统筹、方法设计、实验设计、资金申请、数据分析、概念构建。
Shuming Pan：监督、资金申请。
Bojie Jiang：撰写、审稿与编辑、项目统筹。
Guoxiang Liu：资源管理、方法设计。
Yiwen Fan：结果验证、软件使用、资源管理。
Wenjie Li：结果验证、资源管理、实验设计。
Jiawei Ye：结果验证、软件使用、资源管理。
致谢
作者声明无利益冲突。资助方未参与研究的设计、数据收集与分析、手稿撰写或结果发表的决定。
以往发表情况
无以往发表成果。
