ZNF384驱动的Fibulin-1通过TGF-β/Smad3介导的衰老和纤维化过程加剧血管硬化

《The FASEB Journal》：ZNF384-Driven Fibulin-1 Exacerbates Vascular Stiffness via TGF-β/Smad3-Mediated Senescence and Fibrosis

血管硬化与纤维连蛋白-1（Fbln1）调控机制研究：通过血浆蛋白质组学筛选发现Fbln1异常与血管硬化相关，构建Fbln1基因敲除小鼠及 Ang II 诱导的血管硬化模型，证实Fbln1通过 ZNF384 介导的 TGF-β/Smad3 信号通路促进血管平滑肌细胞（VSMC）衰老和胶原沉积，靶向该通路或Fbln1可能为血管硬化治疗提供新策略。

　　

摘要

血管硬度是衰老和心血管疾病的特征，其与血管平滑肌细胞（VSMC）的衰老以及细胞外基质（ECM）的失调有关。本研究探讨了纤维蛋白-1（Fbln1）在这些过程中的作用。通过血浆蛋白质组学分析，发现了与血管硬度相关的异常蛋白质。研究人员建立了Fbln1基因敲除小鼠模型以及两种血管硬度模型（自然衰老和长期血管紧张素II [Ang II] 注射）。表型评估包括脉搏波速度（PWV）、组织学观察和分子标志物的检测。通过DNA拉下实验、双荧光素酶报告基因实验和RNA测序（RNA-seq）等机制研究方法，阐明了调控Fbln1表达和功能的转录及信号通路。血浆中Fbln1水平升高与遗传性血管硬度相关。衰老和Ang II都会促进血管硬度的增加，而Fbln1基因敲低可以通过降低PWV、逆转VSMC衰老和减少胶原沉积来改善这一现象。研究发现锌指蛋白384（ZNF384）是Fbln1的转录激活因子，它通过转化生长因子-β（TGF-β）/SMAD家族成员3（Smad3）促进VSMC衰老和胶原沉积。抑制TGF-β/Smad3信号通路可以消除Fbln1介导的衰老和ECM重塑。Fbln1通过ZNF384介导的转录激活以及TGF-β/Smad3依赖的ECM/衰老途径加剧血管硬度。针对Fbln1或其调控因子可能为与年龄相关的血管疾病提供治疗策略。

图形摘要

本文阐明了纤维蛋白-1（Fbln1）在血管硬度中的调控分子机制，并探讨了潜在的治疗干预措施。锌指蛋白384（ZNF384）与Fbln1的启动子结合，从而驱动其表达。Fbln1激活TGF-β/Smad3通路，促进血管平滑肌细胞（VSMC）的衰老和胶原沉积，进而导致血管硬度增加。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据获取声明

如需获取支持本研究结果的数据，可向通讯作者提出合理请求。