从单细胞簇到因果关系：通过整合分析MR和MAGMA揭示ITCH在慢性肾病（CKD）中的作用

《The FASEB Journal》：From Single-Cell Clusters to Causality: ITCH Engagement for CKD Uncovered by Integrative Analysis of MR and MAGMA

慢性肾病（CKD）分子靶点研究整合单细胞RNA测序、遗传关联和计算模拟，发现ITCH基因在转录组异常和遗传证据中均显著支持，并通过药物富集和分子动力学验证hesperetin的潜在药效。

摘要

慢性肾脏病（CKD）是全球死亡率的主要因素之一，且其发病率正在迅速上升，然而可针对的分子靶点仍然有限。在这项研究中，我们将人类肾脏单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术与遗传关联分析和因果推断框架相结合，以确定潜在的CKD易感基因。为了解决小样本捐赠者scRNA-seq数据集固有的细胞水平伪重复问题，我们主要采用了一种“考虑捐赠者信息的伪批量”策略来识别CKD与正常肾脏之间的差异表达基因（DEGs），随后通过孟德尔随机化（MR）分析和基于CKD相关GWAS汇总统计的MAGMA基因水平关联分析的多重证据来筛选候选基因。在这些互补的分析方法中，ITCH基因被确定为高置信度的候选基因，因为它在转录组失调和遗传学证据方面都得到了一致的支持。我们进一步在实验性肾脏损伤模型中进行了免疫组化验证，进一步证实了ITCH在病变肾脏中的上调。最后，为了探索潜在的药物治疗可能性，我们利用DSigDB数据库进行了药物富集分析，随后通过分子对接和50纳秒分子动力学模拟来评估化合物的结构兼容性和稳定性，最终将hesperetin确定为优先进行实验测试的候选化合物。总体而言，我们的多组学整合研究支持ITCH基因在CKD病理生物学中的作用，并为“靶向ITCH可以改变疾病进展”的假设提供了依据，这值得未来的实验研究。

图形摘要

该图形摘要展示了CKD患者单细胞RNA-seq数据的综合分析结果。通过孟德尔随机化分析识别出差异表达基因（DEGs），并结合MAGMA分析确定ITCH为关键基因。后续的验证工作包括：ITCH与eGFR的贝叶斯共定位分析、在CKD小鼠中检测ITCH的表达情况，以及药物富集、分子对接和动力学模拟等计算机模拟分析。这些发现共同表明ITCH可能参与了CKD的发病机制和疾病进展。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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